右美托咪定不能降低腹腔镜下根治性肾切除术后急性和慢性肾脏病的发病率：基于倾向性评分匹配法

苏雨薇，孙闻，王迪，董钰妍，丁莹，徐龙河，刘永哲

1中国人民解放军总医院第三医学中心麻醉科，北京 100059；2山西医科大学麻醉学院，山西太原 030001；3锦州医科大学研究生学院，辽宁锦州 121001

肾细胞癌（RRC）发病率呈每年递增趋势［1］，目前其治疗方法仍以手术作为首选，包括根治性肾切除术（RN）与肾部分切除术（PN）。随着外科技术的不断发展，腹腔镜根治性肾切除术（LRN）已逐步取代开放根治性肾切除术。因为患侧肾脏切除，损伤大量肾单位，健侧肾未能及时代偿，所以LRN术后患者容易并发急性肾损伤（AKI），术后AKI发生率高达50%以上［2］，不仅增加围术期死亡率、感染风险、延长住院时间、耗费医疗资源［3］，更是远期发生慢性肾脏病（CKD）的危险因素［4］，因此，预防术后AKI对于保护患者肾功能，改善远期预后具有重要意义。目前可通过优化容量状态和血流动力学、避免肾毒性药物、控制高血糖来预防术后AKI的发生［5］，另外也有研究表明使用他汀类药物、肾血管扩张剂［6］、一氧化氮、白细胞滤过器等可降低AKI的发生，但仍存在争议。右美托咪定（DEX）作为一种新型的、具有高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，具有抗炎、抗氧化和抑制交感神经活性等作用，在围术期对心、肺、脑、肾等重要器官具有保护作用。研究表明，DEX能够降低心脏手术后AKI发生率［7-9］以及脓毒血症所致的AKI［3,10］，但是DEX能否改善LRN后AKI鲜见报道。本研究采用倾向性评分匹配（PSM）方法，回顾性分析探讨手术中使用DEX对LRN术后AKI和CKD发生率的影响。

1 资料和方法

1.1 研究对象与分组

本研究获得解放军总医院第三医学中心医学伦理委员会批准（KY2021-023）。采用回顾性研究方法，选取2020年11月～2022年6月解放军总医院第三医学中心泌尿外科收治的282例接受LRN的RCC患者的临床资料，并且收集到其中51例患者术后3月～1年的血肌酐（sCr）。根据术中是否使用DEX分为右美托咪定组（D组）和对照组（C组）。纳入标准：行腹腔镜下单侧肾癌根治术；年龄＞18岁；ASA 分级为I～Ⅲ级；术前肝肾功能正常。排除标准：严重心肺脑疾病；萎缩肾；术前合并肾功能不全；具有肾脏手术史；腹腔镜转开放；术中出现严重并发症患者；病例资料不完整者。为了减少回顾性研究所带来的选择偏倚，采用SPSS 27.0软件进行PSM分析，以是否使用DEX为因变量，以年龄、性别、体质量指数（BMI）、美国麻醉医师协会（ASA）分级、高血压、糖尿病、心血管疾病、晶体液入量、胶体液入量、手术时间、出血量、术前sCr、肾小球滤过率（eGFR）、β2微球蛋白（β2-MG）、胱抑素（CysC）、血红蛋白（Hb）、C反应蛋白（CRP）、尿蛋白为自变量，通过logistic回归估计倾向性评分值，采用1∶1最近邻居匹配法进行匹配，卡钳值为0.02，最终每组纳入99例。

1.2 麻醉方法

所有患者术前常规禁饮食。入室后常规监测心电图、心率、血压和脉搏氧饱和度，建立静脉通路，局麻下行桡动脉穿刺监测动脉压。麻醉方式采用静吸复合麻醉。开放静脉后，输入平衡液。麻醉诱导:依次静脉注射咪达唑仑0.06 mg/kg，丙泊酚1.5 mg/kg，舒芬太尼0.5 μg/kg，苯磺顺阿曲库铵0.15 mg/kg。麻醉诱导后在可视喉镜下行气管内插管机械通气，气管插管成功后机控呼吸，吸入氧浓度50%～70%，新鲜气体流量2 L/min，维持潮气量为6～8 mL/kg，频率12～20次/min，吸呼比1∶2，调节呼吸参数保证呼气末CO2浓度在35～45 mmHg。术中维持采用吸入七氟醚1%～2%，丙泊酚4～12 mg/kg/h，瑞芬太尼0.1～0.2 μg/kg/min，间断静脉注射舒芬太尼和苯磺顺阿曲库铵，调整麻醉药物用量。DEX 的使用由主治麻醉医生自行决定，通常在15 min内负荷剂量为0.5～1.0 μg/kg后术中以0.2～0.4 μg/kg/h持续输注至术毕前0.5 h。

1.3 数据收集

收集符合入选标准患者的各项自变量临床资料。术后AKI诊断标准及分期根据KDIGO指南诊断标准，该标准由术后7 d内sCr水平的最大变化值决定（I期：1.5～1.9，II期：2～2.9，III期：比基线增加3倍以上），术前最近的一次的sCr水平被定义为基线值。收集患者术后3月～1年内的eGFR值，以术前最近的一次的eGFR为基线值，当eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）以下时诊断为CKD。其中估算eGFR通过简化肾脏病膳食改良试验（MDRD）公式：eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=186 ×（sCr）-1.154×（年龄）-0.203×0.742（女性）。

1.4 统计学分析

数据通过SPSS 27.0软件进行分析。对于计量资料，使用柯尔莫哥洛夫-斯米尔诺夫检验来评估正态性，具有正态分布的计量资料表示为均数±标准差；非正态分布用中位数（上四分位数，下四分位数）表示。比较服从正态分布的计量资料，使用两独立样本t检验，否则，使用Mann-WhitneyU检验。计数资料以数字和百分比表示，并通过χ2检验和Fisher 精确检验进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 倾向性评分匹配前两组患者临床指标比较

本研究匹配前纳入282例患者，其中C组159例，D组123例。与C组相比，D组患者术前CysC、术前Hb、术前CRP、术中晶体输入量差异有统计学意义（P＜0.05），其余差异无统计学意义（表1）。

表1 两组患者匹配前临床指标比较Tab.1 Comparison of clinical characteristics between the two groups before matching

2.2 匹配后两组患者临床指标比较

对两组数据进行倾向性评分匹配分析，每组最终入组99例。在两组间不平衡的协变量经匹配后均达到平衡（P＞0.05，表2）。

表2 倾向得分匹配后两组患者的临床指标比较Tab.2 Comparison of clinical characteristics between the two groups after propensity score matching

2.3 倾向性评分匹配后两组患者围术期临床指标比较

两组患者术后sCr、术后CysC、术后β2-MG、术后Hb、术后CRP、拔管时间、AKI发生率、住院时间差异均无统计学意义（P＞0.05）。D组的术中尿量明显多于C组，差异有统计学意义（P＜0.05，表3）。

表3 倾向性评分匹配后两组患者围术期临床指标比较Tab.3 Comparison of perioperative clinical characteristics between the two groups after propensity score matching

2.4 倾向性评分匹配后两组患者各年龄组比较

将两组患者分为3个年龄组，分别为24～44岁、45～64岁、65岁及以上，两组各年龄组间差异均无统计学意义（P＞0.05，表4）。

表4 倾向性评分匹配后两组患者各年龄组比较Tab.4 Comparison of the incidence in different age groups between the two groups after propensity score matching

2.5 两组患者围术期临床指标及CKD发生率的比较

共收集到51例患者术后3个月～1年内sCr，其中C组25例，D组26例。两组年龄、性别、BMI、术前eGFR、术后AKI、CKD差异均无统计学意义（P＞0.05，表5）。

表5 两组患者围术期临床指标及CKD的比较Tab.5 Comparison of perioperative clinical characteristics and CKD incidence between the two groups

2.6 术后AKI和CKD的关联性

术后发生AKI的患者有33例，发生CKD的患者有18例，术后AKI和CKD有关联性，差异有统计学意义（P＜0.05，表6）。

表6 术后AKI和CKD的关联性Tab.6 Correlation between postoperative AKI and CKD

3 讨论

AKI 是LRN 术后常见的并发症，但有关DEX 对LRN术后AKI的影响鲜有研究。本研究发现，围术期使用了DEX的LRN患者在术中尿量增加。与以往临床试验［11］和动物试验［12］结果相一致。DEX导致尿量增多可能的机制［13］：（1）在中枢入路中，DEX抑制分离的下丘脑室旁核和室旁大细胞神经元释放精氨酸加压素（AVP）；（2）在外周途径中，DEX直接作用于肾小管，通过干扰肾素或心钠肽的释放，减弱AVP对肾小管的作用；（3）其他途径中，DEX通过咪唑啉受体作用于外周，导致集合管外部位以非AVP 依赖性方式排出钠和游离水。一项对742例RN和PN术中平均尿量与术后AKI关联的研究中发现，RN术中平均尿量与术后AKI发生率相关，且平均尿量＜1.0 mL/kg/h 被确定为根治性肾切除术后AKI 的最佳截断值［14］。本研究中D组术中尿量明显多于C组，但对术后AKI并无影响。

虽然sCr是临床上常用的AKI指标，但其受到许多肾外因素影响，并不是急性肾损伤的早期敏感指标，当肾小球滤过率下降超过50%时，sCr才会出现升高［15］。CysC［16］、β2-MG［17］是早期肾损伤的敏感指标，可预测AKI的发生。本研究收集了患者术前的sCr、CysC、β2-MG，通过PSM以1∶1进行匹配，均衡了术前基线值，但术后两组之间sCr、CysC、β2-MG并无统计学意义。Liu等［18］通过对65例肾移植患者随机分为使用DEX组和对照组，发现在手术后的3个月内，两组在尿素、sCr、β2-MG、CysC和eGFR方面没有发现差异，但对作为肾损伤生物标志物之一的肾损伤分子-1(KIM-1)，观察到DEX组再灌注后尿液KIM-1水平明显低于对照组。本研究为回顾性研究，需要前瞻性研究来检测更多肾损伤生物标志物来说明DEX对早期肾损伤是否有作用。

众多研究表明，DEX能减低心脏手术术后AKI的发生率［8］。AKI的发展与DEX呈剂量依赖性［19］。心脏手术中DEX泵注时间长，可持续到术后24 h［20］，DEX使用时间、累积剂量远大于LRN，本研究可能DEX剂量不足以改善肾功能。在以往研究中，DEX降低AKI的机制包括抗炎、抗氧化应激、增强自噬调节、抑制细胞凋亡、利尿等作用。李红等［21］对60例RN患者进行了一项前瞻性研究，结果显示DEX对RN有显著的抗炎作用，但sCr并无影响，与本研究结果一致，可能RN损伤肾单位过多，DEX作用不足以改善AKI。DEX对不同类型手术术后AKI影响可能并不相同，Moon［22］和Wu等［23］发现对肺癌手术和根治性前列腺切除术的患者，术中使用DEX与未使用者相比，两组之间术后AKI无统计学意义。甚至有研究表明DEX可增强肾癌细胞的侵袭能力和增殖能力，DEX促进乳腺癌、肺癌和结肠癌的转移作用呈现剂量依赖性［24］。

AKI看似是可逆的，对肾脏一过性损伤，但大量研究证明AKI与总体长期预后不良相关，其中包括较高的死亡率和CKD发展为终末期肾脏疾病的风险［25］。本研究从282例LRN的RCC患者中，收集到51例患者术后3个月至1年的sCr值，因为患者的例数较少，且对比两组基线资料（年龄、性别、BMI、术前eGFR、术后AKI）差异无统计学意义，所以不需要使用PSM 方法进行统计。本研究可得LRN术后AKI与CKD的发生率存在相关性，与以往研究一致，但DEX对CKD发生率无明显影响。Li等［26］在小鼠肾缺血/再灌注模型中使用DEX，发现DEX可以通过激活α2肾上腺素能受体来减少炎症反应和抑制细胞衰老，从而并改善肾纤维化，以缓和AKI到CKD的转变。但在临床研究中，Liu［18］发现DEX与肾移植术后3个月的肾功能预后变化无关；赵宁［24］发现DEX对RN术后5年生存率则无明显影响。

综上所述，DEX不能降低LRN术后AKI发生率和CKD的发生率。