乳腺癌患者血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平及其与肿瘤病理特征的相关性分析

张斌伟,苟思琪,程钲益,龙兆博

陕西省西安市第三医院病理科,陕西西安 710016

乳腺癌是一种因乳腺上皮细胞增殖失控且恶性病变的恶性肿瘤,其发病率高居国内外女性恶性肿瘤的首位,严重影响女性的生命健康[1]。近年来,随着影像学检查的广泛开展,越来越多的早期乳腺癌得以检出,然而关于乳腺癌的病因及发病机制仍不十分清楚。临床上手术治疗是乳腺癌的首选疗法,若能在术前准确地评估患者的病情,有助于为制订手术及相关辅助治疗方案提供重要依据。与此同时,早期乳腺癌患者发生腋窝淋巴结转移的可能性较低,若能有效预测腋窝淋巴结转移的发生风险,亦可减少不必要的术中淋巴结清扫。当前,临床亟需寻找与乳腺癌密切相关的血清标志物用于评估乳腺癌的病情。近年来,国内外研究表明,前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(Tracp5b)及黏蛋白1(MUC1)在恶性肿瘤患者血清中表达明显上调,然而三者在乳腺癌患者中的表达意义如何,是否与肿瘤病理特征有关,均有待明确[2-4]。因此,本研究分析了乳腺癌患者中血清PCSK9、Tracp5b及MUC1的表达及其与肿瘤病理特征的相关性,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择本院2019年1月至2022年1月收治的106例乳腺癌患者作为观察组。纳入标准：(1)年龄18～70岁;(2)女性;(3)行手术治疗且进行腋窝淋巴结清扫。排除标准：(1)合并可能显著增大手术风险的基础性疾病者;(2)患有其他恶性肿瘤者;(3)复发性乳腺癌者;(4)近期接受放、化疗或内分泌治疗者。另选取同期在本院体检的106例健康体检女性作为对照组。观察组年龄21～68岁,平均(50.42±4.23)岁;体质量指数(BMI)21～28 kg/m2,平均(23.02±1.42) kg/m2;产次0～4次,平均(1.76±0.53)次;肿瘤最大径0.41～4.57 cm,平均(2.48±1.32)cm;病理分期：Ⅰ期36例,Ⅱ期37例,Ⅲ期33例;分化程度：高分化43例,中分化34例,低分化29例。对照组年龄20～65岁,平均(50.11±4.06)岁;BMI 20～27 kg/m2,平均(22.15±1.35)kg/m2;产次0～4次,平均(1.55±0.49)次。两组年龄、BMI和产次比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究受试者均签署知情同意书。

1.2方法 两组受试者在入组24 h内,采集肘静脉血10 mL,放置于抗凝管中,离心提取血清,储存于-20 ℃冰箱中待测。使用酶联免疫吸附试验检测血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平,采用迈瑞MR-96A酶标仪获取检测结果,检测试剂盒分别购自上海联迈生物工程有限公司、上海舒话生物科技有限公司、天津胜发生物技术有限公司,严格按照试剂盒说明书及操作规范完成检测操作。

1.3观察指标 (1)比较两组受试者血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平;(2)分析不同肿瘤病理特征的乳腺癌患者血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平;(3)分析血清PCSK9、Tracp5b及MUC1与肿瘤最大径、病理分期、分化程度的关系;(4)根据腋窝淋巴结清扫术后病理活检结果,分为淋巴结转移组和非淋巴结转移组,比较两组血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平。

2 结 果

2.1观察组与对照组血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平比较 观察组血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平均高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 观察组与对照组血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平比较

2.2不同肿瘤病理特征的乳腺癌患者血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平比较 肿瘤最大径>2 cm患者血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平均高于肿瘤最大径≤2 cm患者,差异均有统计学意义(P<0.05);Ⅰ～Ⅲ期病理分期及低、中、高分化患者血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同肿瘤病理特征的乳腺癌患者血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平比较

2.3血清PCSK9、Tracp5b及MUC1与肿瘤病理特征的相关性分析 Spearman相关性分析结果显示,乳腺癌患者血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平与肿瘤最大径、病理分期呈正相关(P<0.05),与分化程度呈负相关(P<0.05)。见表3。

表3 血清PCSK9、Tracp5b及MUC1与肿瘤病理特征的相关性分析

2.4血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平与腋窝淋巴结转移的关系 106例乳腺癌患者中,发生腋窝淋巴结转移20例;淋巴结转移组血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平均高于非淋巴结转移组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平与腋窝淋巴结转移的关系

2.5血清PCSK9、Tracp5b与MUC1对腋窝淋巴结转移的预测价值 ROC曲线分析结果显示,乳腺癌患者血清PCSK9、Tracp5b与MUC1联合预测腋窝淋巴结转移的AUC为0.896,明显大于PCSK9、Tracp5b和MUC1单项预测(AUC分别为0.668、0.644、0.697),差异均有统计学意义(Z=2.365、2.613、2.874,P<0.05)。见表5、图1。

图1 血清PCSK9、Tracp5b与MUC1单项及联合预测腋窝淋巴结转移的ROC曲线

表5 血清PCSK9、Tracp5b与MUC1对腋窝淋巴结转移的预测价值

3 讨 论

无论采用何种方法治疗乳腺癌,准确评估病情是制订理想治疗策略和增加临床效果的关键。对于拟进行手术治疗的乳腺癌患者,尤其是早期乳腺癌患者,在术前准确地评估患者是否存在腋窝淋巴结转移,可能是进行腋窝淋巴结清扫术的重要依据,在确保患者肿瘤治疗效果的基础上,减小手术风险,利于术后康复,减少并发症发生。近年来,越来越多的研究表明,血清PCSK9、Tracp5b、MUC1表达水平在恶性肿瘤患者中异常升高,均在相关影像学或临床症状等阳性结果出现前明显上调,有望在评估患者病情上取得显著进展[5-6]。PCSK9是一种新型的前蛋白转换酶,其过度表达可引起细胞周期、凋亡等通路失调,与恶性肿瘤的发生、发展密切相关[7]。Tracp5b来源于破骨细胞,是反映破骨细胞功能的标志物之一,而乳腺癌骨转移主要呈破骨性改变,故血清Tracp5b表达水平可能与乳腺癌的病情进展有关[8]。MUC1是恶性肿瘤组织的重要标志物,广泛表达于癌细胞表面,可导致乳腺癌细胞增殖失控,增加其侵袭性[9]。在本研究中,观察组血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平均高于对照组,与常庆龙等[10]的研究结果相似,提示乳腺癌患者血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平均明显上调的原因可能为上述3个指标的表达水平与乳腺癌的病情进展有关,而3个指标与乳腺癌病理特征的关系如何,有待进一步明确。

在乳腺癌的发生、发展过程中,癌细胞异常分化、增殖和侵袭均是导致病情恶化,发生癌细胞转移的重要原因。本研究结果初步表明,血清PCSK9、Tracp5b及MUC1可能在乳腺癌的发病机制中发挥重要作用。MIRA-PASCUAL等[11]研究指出,血清PCSK9、Tracp5b及MUC1可以有效地反映恶性肿瘤的严重程度。也有研究显示,随着恶性肿瘤组织的生长,患者血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平随之明显升高[12]。本研究结果显示,肿瘤最大径>2 cm患者血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平均高于肿瘤最大径≤2 cm患者,差异均有统计学意义(P<0.05);Ⅰ～Ⅲ期病理分期及低、中、高分化患者血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平比较,差异均有统计学意义(P<0.05),提示乳腺癌患者血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平与病情演变有关。基于本研究结果,推测若乳腺癌患者血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平均持续升高时,往往预示癌细胞的增殖、侵袭和转移能力不断增强。与此同时,本研究采用Spearman相关分析结果显示,乳腺癌患者血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平与肿瘤最大径、病理分期呈正相关(P<0.05),与分化程度呈负相关(P<0.05),进一步证明了上述观点,提示血清PCSK9、Tracp5b及MUC1与乳腺癌的肿瘤病理特征密切相关,原因可能为血清PCSK9参与乳腺癌细胞的增殖,血清Tracp5b能反映乳腺癌的转移情况,血清MUC1在乳腺细胞癌变后可大量表达在细胞表面[13]。由此可知,乳腺癌患者血清PCSK9、Tracp5b及MUC1对患者肿瘤病理特征具有一定评估价值,在临床实践中的应用价值仍有待高级别的证据支持。

由于乳腺癌患者在腋窝淋巴结转移时的病情极其隐匿,缺乏特异性症状,常规肿瘤标志物检测和CT、MRI等手段均并不能准确预测腋窝淋巴结转移情况。临床上有相当一部分早期乳腺癌且无腋窝淋巴结转移的患者接受了腋窝淋巴结清扫术,导致术后并发症发生率较高,康复周期长。近年来,相关研究显示,乳腺癌患者发生腋窝淋巴结转移,与癌细胞的增殖、侵袭和转移能力不断增强有关[14]。因此,笔者推测乳腺癌患者血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平持续升高时,患者更容易发生腋窝淋巴结转移。DALGIC等[15]研究表明,血清PCSK9可使乳腺癌细胞周期调控异常,促进细胞分裂和增殖,增大癌细胞转移风险。也有研究显示,血清Tracp5b能够反映乳腺癌患者是否存在骨转移,其血清表达水平与癌细胞对破骨细胞功能的影响程度呈正相关[16]。常庆龙等[17]研究指出,乳腺癌患者血清MUC1表达水平与其病情进展密切相关。本研究结果显示,淋巴结转移组血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平均高于非淋巴结转移组,提示检测乳腺癌患者血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平,有助于早期预测腋窝淋巴结转移,与既往研究结果相契合。此外,本研究的ROC曲线分析结果显示,乳腺癌患者血清PCSK9、Tracp5b与MUC1联合预测腋窝淋巴结转移的AUC为0.896,明显大于PCSK9、Tracp5b和MUC1单项预测(AUC分别为0.668、0.644、0.697),有效说明了三者联合预测腋窝淋巴结转移的效能较高。基于上述研究结果,不难看出,乳腺癌患者血清PCSK9、Tracp5b、MUC1表达水平不仅有助于评估病情,还与癌细胞侵袭转移程度有关,有望成为预警腋窝淋巴结转移的重要指标。

综上所述,乳腺癌患者血清PCSK9、Tracp5b及MUC1表达水平明显上调,均与肿瘤最大径、病理分期、分化程度密切相关,3个指标联合预测腋窝淋巴结转移的效能较好,值得临床予以重视。本研究创新之处在于揭示了血清PCSK9、Tracp5b及MUC1与乳腺癌的关系,能够有效地反映乳腺癌的肿瘤病理特征及腋窝淋巴结转移状态。不足之处在于本研究规模较小,受试者均来源于单中心,导致研究结果可能存在偏倚,有待日后增加样本量,采取多中心研究,深入分析血清PCSK9、Tracp5b及MUC1在乳腺癌发生、发展中的作用机制。