以步态不稳为首发症状的新型隐球菌性脑膜脑炎1例

王 瑶, 黄鹏如, 曾昭豪, 罗 宏, 岑海媚, 罗 彬, 张 誉

(1. 暨南大学附属第一医院 神经内科,广东 广州 510632;2. 广东三九脑科医院 神经内三科,广东 广州 510510)

新型隐球菌性脑膜脑炎是新型隐球菌感染脑膜和脑实质引起的中枢神经系统炎症性真菌病,在我国发病率呈上升趋势,严重威胁人类生命。新型隐球菌性脑膜脑炎的临床表现多样,部分患者症状不典型,易延误诊断,影响治疗及预后,因此对早期症状的识别极为重要。新型隐球菌性脑膜脑炎首发症状主要有发热、头痛等,以步态不稳为首发症状者少见,现报道1例以步态不稳为首发症状的新型隐球菌性脑膜脑炎患者。

1 临床资料

患者,男,45岁,患者2年前出现步态不稳,走路摇晃,进行性加重,并逐渐出现记忆力下降、反应迟钝、视幻觉、行为异常(反复找东西)、小便失禁等症状;1个月前不慎骨折,行外固定术后搀扶下亦无法行走,于外院完善头颅CT提示脑积水,遂于2020年5月3日入住暨南大学附属第一医院神经外科。患者既往有糖尿病、乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化、肝性脑病、肝癌射频消融术病史。入院后完善头颅MR示脑室系统扩张,右侧侧脑室后-下角为著,考虑脑积水(图1),行腰椎穿刺术查脑脊液提示颅内感染遂转入我科继续治疗。神经系统查体:意识清楚,反应迟钝,对答不切题,构音清晰,时间、空间、人物定向力差,记忆力差,计算力不配合,双侧瞳孔直径3.0 mm,对光反射灵敏,无面瘫,伸舌居中。四肢肌张力增高,双上肢肌力5级,双下肢肌力4级,左上肢可见震颤,四肢腱反射对称,无增强及减弱,双侧掌颌反射阳性,左侧指鼻试验欠稳准,右侧稳准,双侧跟膝胫试验及闭目难立征不配合,感觉查体不配合,右侧巴氏征(+),左下肢外固定,巴氏征未查,脑膜刺激征(+)。5月15日脑脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体1∶3.2+,副肿瘤抗体(-),高通量二代测序示新型隐球菌(+)(序列数为6), X-pert试验(-);血自身免疫性脑炎抗体、副肿瘤抗体(-),T-spot试验(-)。5月25日脑脊液培养提示新型隐球菌阳性(图2)。5月28日开始予两性霉素B(静脉滴注及鞘内注射)联合氟胞嘧啶(口服)抗真菌治疗。6月12日患者出现双下肢肌力下降,考虑两性霉素B鞘内注射的不良反应,停止鞘内注射后肌力部分恢复。治疗过程中患者症状逐渐好转,反应较前灵敏,定向力较前好转,小便失禁较前改善,中间出现一过性肌酐升高(最高肌酐253 μmol/L)、感染性休克,经对症处理后恢复正常。6月12日复查头CT示脑积水未见增多(图3)。出院后继续予氟康唑每日200 mg口服抗真菌治疗。出院3个月后随访患者双下肢可抬离床面,反应迟钝较前进一步改善,定向力正常。治疗过程中腰椎穿刺术结果如表1。

表1 治疗过程中腰椎穿刺术结果Tab. 1 Results of lumbar puncture during treatment

图1 治疗前头颅磁共振 a.双侧侧脑室; b.第三脑室; c.第四脑室Fig. 1 Brain magnetic resonance imaging before treatment a. bilateral brain ventricles; b. third ventricle; c. fourth ventricle

图2 脑脊液培养出的新型隐球菌(墨汁染色×400)Fig. 2 Cryptococcus neoformans in cerebrospinal fluid after culturing (ink stain×400)

图3 治疗过程中头颅CTFig. 3 Brain CT scans during treatment

2 讨 论

新型隐球菌性脑膜脑炎多慢性或亚急性起病,临床表现多种多样,以头痛、发热、缓慢进展的颅高压症状、脑膜刺激征和脑神经损害症状常见[1-3]。步态不稳作为新型隐球菌性脑膜脑炎首发症状者少见。郭爱华等[1]分析了中山大学附属第三医院1995年1月到2004年1月收治的101例新型隐球菌性脑膜炎或脑炎患者,发现首发症状为单纯头痛者46例(45.5%), 头痛伴发热者40例(39.6%),单纯发热者12例(11.9%),反复抽搐者、低热伴精神异常者、低热伴咳嗽者分别有1例,未观察到以步态不稳起病的患者。常艳宇等[2]回顾了中山大学附属第三医院2010年1月至2012年12月收治的102例新型隐球菌性脑膜炎或脑炎患者的首发症状,发现:头痛者55例 (53.92%)、发热伴头痛者27例(26.47%)、单纯发热者9例(8.82%)、头晕者3例(2.94%)、四肢抽搐者3例(2.94%),1例以行走不稳起病,1例以步态异常伴四肢不自主抖动起病。Mahajan等[4]报道了1例以步态异常及头痛起病患者,头部影像学提示交通性脑积水,病原学证实为新型隐球菌感染。新型隐球菌性脑膜脑炎引起步态不稳的可能机制:隐球菌荚膜、菌体的积聚及其引起的炎症反应导致脑脊液生成增多、在蛛网膜颗粒吸收障碍,脑室系统扩张,进而引起脑积水[5-9],脑室周围神经纤维渐进性损害,表现出步态不稳、反应迟钝等症状。隐球菌性脑膜脑炎通常出现显著的颅内压增高,本患者腰椎穿刺测得的压力不高,可能的原因:①炎症导致的脑脊液循环障碍,导致腰椎穿刺术测得的压力不能准确反映颅内压;②脑积水后脑室渐进性扩张,代偿调节使脑脊液分泌减少,部分完好的蛛网膜颗粒吸收功能代偿加快,脑组织逐渐萎缩,从而形成新的平衡,积水不再进展,本患者脑脊液压力不高与Mahajan等[4]的报道一致。

该患者双侧侧脑室积水不对称,查阅文献未见相关报道,笔者认为可能与积水形成的过程中室间孔两侧黏连程度不对称有关,亦可能该患者既往存在脑内囊肿,脑积水形成过程中与之沟通,但因为缺乏既往影像学资料而无法证实,新型隐球菌性脑膜脑炎患者不对称的脑积水形成机制还需进一步探讨。

该患者脑脊液抗NMDAR抗体1∶3.2+,是否在新型隐球菌感染基础上合并了自身免疫性脑炎尚不明确。喻明等[10]报道了1例抗NMDAR脑炎合并隐球菌性脑膜炎的患者,作者认为发生隐球菌感染可能与抗 NMDAR 脑炎患者体液免疫及细胞免疫功能障碍有关,推测其免疫功能障碍增加了侵袭性隐球菌感染的风险。许天焱等[11]报道了1例自身免疫性脑炎合并新型隐球菌脑膜脑炎及肺吸虫感染患者,认为机制可能为:新型隐球菌通过引起边缘系统强烈炎症反应,将表达 NMDAR抗原的部位呈现给免疫系统,破坏了中枢神经系统的免疫耐受,进而引发自身免疫反应。本患自身免疫性脑炎诊断依据不充分[12],推测该患者脑脊液抗NMDAR抗体阳性的可能原因为:新型隐球菌侵犯脑细胞,导致自身抗原的暴露引发机体产生相应抗体。新型隐球菌性脑膜脑炎患者出现自身免疫性脑炎抗体阳性的机制,以及该抗体是否进一步加重脑细胞损害还需进一步探讨。

治疗上我们选用了《隐球菌性脑膜炎诊治专家共识》[13]推荐的非艾滋病患者诱导期首选方案:两性霉素B联合氟胞嘧啶,该患者对该治疗方案有良好的反应,出现了一过性的肾功能损害,未出现高热、寒战、肝功能损害等不良反应。治疗过程中出现了双下肢截瘫,考虑与鞘内注射两性霉素相关。隐球菌性脑膜脑炎患者异质性大,用药应个体化,应充分考虑患者的基础状态,并依据治疗反应做出及时的调整,以期达到最佳治疗效果。

新型隐球菌性脑膜脑炎引起的脑积水可行外科手术治疗,包括置管持续外引流、Ommaya囊植入引流、脑室-腹腔分流术[13]。该患者无颅高压症状体征,选择保守治疗后症状好转,脑积水未见增多,该患者仍在进一步随诊中。

以步态不稳为首发症状的新型隐球菌性脑膜脑炎临床少见,当出现步态不稳症状时除完善影像学检查外,必要时要完善脑脊液检查,对不典型的新型隐球菌性脑膜脑炎做到早期诊断、早期治疗,以最大限度改善预后。