重组组织型纤溶酶原激活剂治疗急性轻型缺血性脑卒中的有效性和安全性

姚美芬, 丁刚玉, 徐建华, 王国江

(上海市嘉定区中心医院 神经内科,上海 201800)

随着生活水平的提高、生活方式的改变,缺血性脑卒中的发病率日趋增高,严重影响人们的健康。其中,轻型缺血性脑卒较为常见,约占缺血性脑卒中的46.4%,是临床表现轻微,神经功能缺损程度较小的脑卒中,具有高发病率,反复发作和易进展加重等特点[1-3]。重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA)静脉溶栓治疗是目前各大指南均推荐的急性缺血性脑卒中的首选治疗方法。然而临床上对于rt-PA静脉溶栓治疗用于轻型急性缺血性脑卒中患者存在不同意见。一方面是多数轻型缺血性脑卒中患者本身症状轻微,预后较好;另一方面是rt-PA静脉溶栓治疗存在一定的颅内出血风险,很多临床医生并未把静脉溶栓治疗放在急性轻型缺血性脑卒中治疗的首位。然而有临床研究发现,部分轻型缺血性脑卒中病例在急性期因病情进展而致残[4]。约29%的轻型缺血性脑卒中患者预后不佳,另外26%～43%的轻型缺血性脑卒中为进展性脑卒中[5]。本研究通过探讨rt-PA静脉溶栓治疗轻型急性脑卒中的有效性和安全性,旨在为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1病例选择 回顾性分析2020年1月至2021年12月于上海市嘉定区中心医院神经内科病房住院治疗的基线美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale, NIHSS)评分≤3分,发病到就诊时间≤4.5 h的急性轻型缺血性脑卒中患者187例。按照是否应用rt-PA静脉溶栓治疗分为静脉溶栓组(n=92),非静脉溶栓组(n=95)。纳入标准:① 符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中急性缺血性脑卒中的诊断标准[5];②年龄≥18岁;③发病到就诊时间<4.5 h;④存在缺血性脑卒中导致的神经功能缺损;⑤ NIHSS评分≤3 分,每一得分项评分是0或1分, 同时意识项必须为0分[6];⑥ 临床资料完整。排除标准:① 此次发病前改良Rankin量表(modified Rankin Scale, mRS) 评分>2分者;②接受血管内治疗的患者,包括桥接动脉取栓、急诊支架植入等。符合静脉溶栓指征同时不存在绝对禁忌证患者,经患者本人或家属知情同意后接受rt-PA静脉溶栓者纳入静脉溶栓组。因患者本人或家属拒绝静脉溶栓或存在静脉溶栓绝对禁忌证未接受静脉溶栓的患者纳入非静脉溶栓组。本研究经本院伦理委员会批准,所有患者均知情同意并签署告知书。

1.2方法

1.2.1资料收集 由神经内科专科医生对所有患者进行详细问诊及体格检查,并收集患者临床资料。一般资料包括:年龄、性别、吸烟史(每日吸烟10 支及以上,且持续3 年以上)、饮酒史(每日饮酒精含量20 g及以上,且持续3年以上)、既往史等。实验室资料包括:低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、血同型半胱氨酸(Hcy)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、糖化血红蛋白(HbA1c)等。并完善其他实验室资料及影像学资料,以明确脑卒中病因,采用TOAST分型对病因进行分类。

1.2.2治疗 所有患者均由经验丰富的神经内科专科医生评估,拒绝静脉溶栓或存在静脉溶栓禁忌证的轻型缺血性脑卒中患者根据指南接受阿司匹林肠溶片和硫酸氢氯吡格雷片联合抗血小板治疗21 d后改为单抗,如为心源性栓塞所致脑梗死,则后续予以抗凝治疗,同时联用丁苯酞、阿托伐他汀等对症支持治疗。符合静脉溶栓的患者,在签署知情同意书后接受rt-PA (Boehringer Ingelheim公司)静脉溶栓治疗,使用剂量为0.9 mg/kg,总量不超过90 mg,按照说明书稀释,首先1分钟内静脉推注总量的10%,其余的90%静脉滴注不超过1 h。无病情变化患者在溶栓后24 h常规复查头颅电子计算机断层扫描(computer tomography,CT),无出血转化后接受抗凝或抗血小板治疗,其他治疗同非静脉溶栓组。

1.2.3有效性比较 采用mRS评分和NIHSS评分对治疗有效性进行评估。记录患者就诊时,发病后24 h、7 d、14 d的NIHSS评分,记录发病7 d、90d的mRS评分。统计发病24 h、7 d及14 d的NIHSS评分与基线NIHSS评分相比下降的比例(评分下降≥1分)、发病14 d NIHSS评分较基线NIHSS评分增加≥1分的比例和发病90 d mRS评分比7 d mRS下降≥1分的比例。mRS评分0～2 分归为预后良好, 3～5分则为预后不良。

1.2.4安全性比较 以出血转化和症状性出血转化评估治疗的安全性。出血转化是指头颅CT显示病变血管供血区域内梗死病灶合并边界不清点状或混杂的高低密度影,症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage,SICH)则指神经功能缺损加重同时NIHSS评分增加4分及以上,且存在CT证实的能解释其症状加重的颅内出血。静脉溶栓组溶栓24 h常规复查头颅CT了解有无出血转化,若患者病情加重,NIHSS 评分增加4分及以上时及时复查头颅CT。

2 结 果

2.1临床资料 两组性别、吸烟史、饮酒史、既往史、TOAST分型、LDL-C、TG、TC、Hcy、BUN、Cr、HbA1c差异均无统计学意义(P>0.05)。与非静脉溶栓组比较,静脉溶栓组年龄较小,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between groups

2.2有效性 两组基线、发病24 h NIHSS 评分,发病14 d NIHSS评分比基线增加≥1分占比,发病7 d、90 d mRS评分,发病90 d mRS评分比7 d mRS下降≥1分占比差异均无统计学意义(P>0.05)。与非静脉溶栓组比较,静脉溶栓组治疗后7 d、14 d NIHSS评分较低,发病24 h、7 d和14 d的NIHSS评分比基线下降≥1分占比均较大,差异均有统计学意义(P≤0.05)。见表2。

表2 两组有效性比较Tab.2 Comparison of efficacy between groups

2.3安全性 两组均未出现症状性颅内出血或死亡事件。静脉溶栓组出现颅内出血转化5例,但均为非症状性出血转化,未造成临床症状加重或NIHSS评分分值的改变。非静脉溶栓组未发生颅内出血。静脉溶栓组出现颅内出血转化占比大于非静脉溶栓组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组安全性比较(例)Tab. 3 Comparison of safety between groups (cases)

3 讨 论

轻型脑卒中概念由Epstein等在1955年首次提出,一般是指症状和体征轻微,无明显神经功能缺损,或缺损程度较小的脑梗死[7],然而,迄今为止,轻型脑卒中尚未有统一标准。目前应用较多的是2010年Fischer 等[6]提出的轻型脑卒中的概念:(1)基线NIHSS 评分≤3 分,(2)意识项必须不得分,且每亚项得分不超过1分。2013年的氯吡格雷用于急性高危非致残性脑血管事件(clopidogrelin high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events, CHANCE) 研究中轻型脑卒中标准亦为 NIHSS 评分≤3分[8]。2016年《高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南》根据以往临床研究结果将轻型脑卒中定义为以下情况任意一种:NIHSS 评分≤3 分或mRS评分≤3分或NIHSS 评分≤5分[1]。

近年来急性缺血性脑卒中首选及最有效的治疗措施是静脉溶栓治疗,越早治疗效果越好[9-10],但临床上关于轻型缺血性脑卒中是否静脉溶栓仍存在不同意见[11]。轻型非致残性脑卒中在《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中被列为静脉溶栓的相对禁忌证,对于时间窗内的急性轻型脑卒中该版指南同时指出在权衡溶栓获益和风险,充分评估、沟通、谨慎考虑的前提下可考虑静脉溶栓治疗[5]。轻型脑卒中由于其神经功能缺损程度较轻,大多数患者即使未静脉溶栓治疗仍预后良好,另外静脉溶栓治疗有发生出血转化的风险,这两点是临床医生在接诊轻型脑卒中患者时是否选择静脉溶栓治疗的顾虑所在。然而轻型缺血性脑卒中存在病情进展、神经功能缺损加重和反复发作等可能,初始发病时为轻型脑卒中的患者部分合并脑动脉重度狭窄或闭塞[12],或部分为关键部位梗死,如累及运动功能区域如脑桥腹内侧、内囊后肢等区域,易发生病情进展加重和残疾风险。近年来较多研究结果提示,rt-PA静脉溶栓的风险较低或能改善轻型脑卒中患者的预后。Shi等[13]针对应用rt-PA静脉溶栓的有效性及安全性进行了meta分析,他们分析了14项研究共1 906例急性轻型缺血性脑卒中患者,结果提示轻型缺血性脑卒中患者并未从静脉溶栓治疗中明显获益,同时提示静脉溶栓治疗的相关不良结局风险较低,故在更多的循证医学证据出现前,可以考虑静脉溶栓应用于轻型脑卒中患者。另一项荟萃分析提示,轻型脑卒中患者接受rt-PA静脉溶栓治疗可以改善短期预后,且有增加症状性出血转化的风险,但不增加病死率[14]。另有研究发现,轻型脑梗死患者在发病4.5小时内接受rt-PA静脉溶栓治疗可显著改善3个月预后,且无明显增加症状性出血转化风险[15]。2019年美国急性缺血性脑卒中早期管理指南认为对于有致残风险的轻型脑卒中患者在3小时内应用静脉溶栓是合理的,3～4.5小时内予以静脉溶栓亦是合理的但同时应谨慎评估风险和获益,对于非致残风险的NIHSS评分0～5分的患者则不推荐应用rt-PA 静脉溶栓治疗[16]。《中国脑卒中防治指导规范(2021年版)》认为对于轻型致残性脑卒中患者,发病3小时内应用静脉溶栓可能获益;而对于非致残性轻型脑卒中患者,发病3小时内静脉溶栓治疗的获益目前尚不确切,必须在谨慎评估风险及获益后个体化使用静脉溶栓治疗。这就要求临床医生能借助临床症状、体征和影像学等快速而准确地判断是否为急性轻型致残性脑卒中。

本研究结果发现,两组性别、吸烟史、饮酒史、既往史(高血压、糖尿病、心房颤动/扑动)、LDL-C、TG、TC、Hcy、BUN、Cr、HbA1c等差异均无统计学意义。在发病年龄上,静脉溶栓组较非静脉溶栓组年龄小,差异有统计学意义,与既往研究结果一致[17]。Asdaghi等[17]研究纳入了NHISS≤5分的轻型脑卒中和短暂性脑缺血发作患者共6 826例,其中接受静脉溶栓治疗1 281例,静脉溶栓治疗患者的平均年龄68岁,显著低于非静脉溶栓治疗患者(平均年龄72岁),提示年龄较小的轻型脑卒中患者更易于接受静脉溶栓治疗,考虑与年龄较小的溶栓患者易于接受积极治疗及年龄因素影响治疗建议倾向性等有关。本研究结果发现,两组基线、发病24 h NIHSS评分差异无统计学意义,静脉溶栓组发病7 d和14 d的NIHSS评分均低于非静脉溶栓组。静脉溶栓组在发病24 h、7 d及14 d NIHSS评分与基线NIHSS评分相比,其NIHSS评分下降≥1分占比均显著高于非静脉溶栓组,提示静脉溶栓不仅可能改善急性期神经功能缺损,对预后亦有改善作用。但本研究中两组发病7 d、90 d mRS评分差异均无统计学意义,考虑与设定的基线NIHSS评分≤3分、患者本身症状轻微及样本量较小有关。在安全性方面,静脉溶栓组中出血转化5例,但均为非症状性出血,未造成不良结局,非静脉溶栓组未发生出血转化,静脉溶栓组颅内出血转化占比大于非静脉溶栓组,差异有统计学意义(P<0.05)。在本研究中均未观察到症状性颅内出血或死亡,提示轻型缺血性脑卒中患者应用rt-PA静脉溶栓治疗后虽然增加了出血转化的风险,但未造成神经功能症状加重或NIHSS评分增加,未对临床结局造成不良影响,显示不良风险较低,与国内既往研究结果相似[18-21]。

本研究结果提示,rt-PA静脉溶栓治疗应用于急性轻型缺血性脑卒中患者能改善急性期神经功能缺损。安全性方面增加了出血转化的风险,但未造成不良结局。因本研究为回顾性研究,存在偏倚可能,且为单中心研究,病例数较少,期待以后能开展多中心联合的大样本研究为轻型缺血性脑卒中患者应用静脉溶栓治疗提供更可靠的循证医学证据。