痛风性关节炎血管内皮功能及其与血尿酸水平的相关性

沈雪娇,李 燕,王 挺,王 媛

(兰州大学第二医院 超声医学中心,甘肃 兰州 730030)

痛风性关节炎( gouty arthritis,GA)是由于嘌呤生物合成代谢增加,血尿酸(serum urate,SUA)升高,尿酸盐结晶沉积在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中,引起炎症反复发作,是一种常见的慢性炎症性、代谢性疾病,其发病率正逐年升高。流行病学表明[1],GA患者发生动脉粥样硬化的概率较高,由于SUA水平升高是动脉粥样硬化的常见重要因素,而血管内皮功能紊乱是动脉粥样硬化的触发机制,因此,我们推测GA患者可能出现血管内皮功能受损,且与SUA水平具有相关性,但相关国内研究较少。本研究旨在利用超声评估GA患者血管内皮功能是否受损,探讨其与SUA的相关性,同时也对比分析了血管内皮功能受损与C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、颈动脉内中膜厚度(carotid intima media thickness,CIMT)及病程的相关性。

1 资料与方法

1.1病例选择 选择2020年2月至2021年12月在兰州大学第二医院风湿科确诊的GA患者120例,所有患者均符合2015年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟制定的痛风分类标准,检查前1个月未接受降尿酸(别嘌呤醇、非布司他或丙磺胺)或秋水仙碱治疗,纳入GA组(正在服用糖皮质激素或非甾体类抗炎药的患者被排除在外),同时排除合并高血压、心脏病、冠状动脉粥样硬化、慢性肾病等,最终符合条件患者45例,其中男性36例,女性9例,平均年龄(38±11)岁。选取对照组35例,其中男22例,女13例,平均年龄(35±10)岁,均健康状况良好,近1个月无药物服用史。本研究经伦理审查会研究通过,所有受试者均签署知情同意。

1.2仪器与方法 使用Mindary Resona 7彩色多普勒超声诊断仪,5～14 MHz线阵探头。于安静环境中,患者平躺于检查床,双上肢平置于身体两侧,轻度外旋、外展,静息15 min。记录患者身高(cm),体重(kg),身体质量指数(body mass index,BMI)、收缩压(systolic blood pressure, SBP)(mmHg)。超声数据采集由2名高年资超声科医师进行。于右肘关节上方3 cm处扫查患者右侧肱动脉,清晰显示管壁及内膜后,测量前后内膜之间的距离,为基础内径(D0)并进行标记。血压计袖带缚于上臂(下缘平肘关节皮肤横纹处),充气加压至300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),持续5 min,迅速放气,测量标记位置处肱动脉内径(D1),D0、D1均测量3次,取平均值,计算内皮依赖性舒张功能(flow-mediated dilation,FMD)=(D1-D0)/D0×100%。继续扫查右侧颈动脉,于球部近端10～20 mm处,清晰显示颈动脉内中膜,手动测量CIMT值。记录实验室数据,于FMD测量当天采血化验,记录SUA,高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein,HDL),低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein,LDL),总胆固醇(total cholesterol,TC),三酰甘油(triglycerides,TG),CRP,血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)等。

2 结 果

2.1两组临床和实验室数值 GA组BMI、SUA、ESR、CRP、TC、TG、LDL均较对照组高,差异有统计学意义(P<0.05)。GA组FMD值低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.01),GA组SBP、CIMT值较对照组略高,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床和实验室数值比较Tab.1 Comparison of clinical and laboratory values between the two groups

2.2GA组FMD与其他变量相关性分析 GA组FMD与SUA、CRP、CIMT及病程均呈负相关(P<0.05),见表2。

表2 FMD与其他变量相关性分析Tab.2 Correlation analysis between FMD and other variables

2.3FMD与SUA单因素回归性分析 FMD与SUA负相关,SUA每增加1个单位,FMD平均减少0.010个单位,调整R2为0.1352,SUA能解释回归总变异的13.52%。见表3、图1。

表3 FMD与SUA回归分析结果Tab.3 Regression analysis of FMD and SUA

图1 FMD与SUA单因素回归性分析Fig.1 Univariate regression analysis of FMD and SUA

3 讨 论

GA是一种单钠尿酸盐沉积所导致的晶体相关性关节疾病,临床特征为急性关节炎反复发作、痛风石沉积和关节畸形,常伴发肥胖、高血压、高脂血症、动脉硬化等,其本质是一种慢性炎症,而几乎任何形式的慢性全身炎症都是动脉功能障碍的危险因素;GA的主要特征是高尿酸,尿酸可能阻碍内皮细胞产生一氧化氮的能力,从而限制动脉反应性[2],因此,GA患者血管内皮功能可能受损。目前血管内皮功能可靠的无创性评价方法是通过超声测量肱动脉血流介导的FMD[3],且超声检查可无创、多次重复监测FMD值的变化,指导临床早期、有效的预防和干预血管疾病的进展。

本研究发现,GA组BMI、TC、TG、LDL均较对照组高,差异具有统计学意义,GA患者常合并肥胖及高脂血症,这是由于炎性因子的释放可导致脂质代谢的改变,促进游离脂肪酸释放,TC合成量增加,脂蛋白脂酶活性减低,导致血脂异常[4]。CIMT已被用作观察和临床试验中研究冠状动脉硬化的标志性参数[5-6]。本研究发现,GA组CIMT值较对照组略升高,二者差异无统计学意义,均在正常范围内,与既往文献报道不一致[7-9],这可能是由于影响CIMT的因素较多,与年龄、血脂、血压、肥胖等因素均有关[10-11],本研究纳入患者年龄多为中-青年人,两组收缩压差异亦无统计学意义,同时也说明我们纳入的GA组血管壁形态及血流动力学尚未改变。

GA组SUA较对照组明显增高,FMD较对照组减低,差异均具有统计学意义,同时对GA组FMD与SUA进行单因素回归分析显示,FMD与SUA呈现负相关,SUA每增加1个单位,FMD平均减少0.010个单位,调整R2为0.1352,SUA能解释回归总变异的13.52%,即SUA值可以用来预测GA患者的血管内皮功能障碍,与Krasnokutsky等[12]研究结果一致。血管内皮细胞可调控白细胞和血小板的黏附,产生血管活性物质,作用于血管平滑肌细胞,促进动脉血管的舒张,内皮细胞功能受损,对动脉粥样硬化的发生、发展起重要作用。尿酸盐如何介导血管内皮功能仍不确定,但有证据表明[13-16],内皮细胞转运体可能会对细胞反应产生不利影响,尿酸盐水平的增加会降低内皮细胞表面外排转运体的表达,协同促进细胞内尿酸含量升高;或者,黄嘌呤氧化酶活性被认为是活性氧的主要来源,尿酸通过发挥促氧化作用和降低一氧化氮的生物利用度而影响血管反应性。SUA水平也与GA患者临床评分呈正相关,高SUA水平会加重GA患者的临床症状[17]。Krasnokutsky等[12]亦发现,GA患者FMD减低与超敏CRP呈负相关,与本文研究结果一致,CRP被认为是一种急性期反应物,在许多炎症性疾病中升高,CRP存在于动脉粥样硬化斑块中,但不存在于正常的血管壁中,早期动脉粥样硬化病变中的CRP沉积可能先于单核细胞的出现,在GA患者中,尿酸盐结晶沉积于血管壁, 损伤内膜[18],同时会引起炎症反复发作,损伤血管内皮细胞的舒张功能。国内外研究均发现[19-20],药物治疗降低SUA水平及全身炎症标志物后,能改善患者的血管内皮功能,从而也进一步印证了高SUA水平,及患者处于较重的炎症状态时候,会引起血管内皮功能损伤。

本研究表明,GA患者病程越长,FMD越低,与文献报道一致,Abhishek等[21]研究发现,较长的疾病持续时间是频繁的痛风发作的独立影响因素,且当病程持续时间≥5.1年时,GA频繁发作的检测率达80%。同时,Zou等[22]研究发现,超声观察到的尿酸盐沉积、高尿酸水平及较长的病程是痛风频繁发作的独立影响因素。频繁的痛风发作,会导致CRP的反复升高,引起SUA值的波动,从而影响血管内皮功能。

但本研究的不足之处,首先是样本量较少,部分患者依从性差,于检查前自行服用降尿酸及非甾体类抗炎药,影响检查结果,故有待将来增大样本量进一步分析研究;其次,我们没有对观察指标进行综合分析,目前仍不能排除是多种因素累计作用影响血管内皮功能的可能性。

超声可无创性评价血管内皮依赖性舒张功能,GA患者与健康成人相比血管内皮功能受损,与较高的SUA、CRP水平,较长的病程有关,其中,SUA与血管内皮功能受损呈中等负相关,可以用来预测血管内皮受损,对临床早期预防心血管疾病具有重要价值。同时,本研究后期发现,降尿酸结合抗血脂等临床药物治疗后部分患者的FMD值出现了有效逆转,但样本量较少,后期将持续收集病例,进一步完善该研究。