心脏停搏液的临床应用进展

2023-05-15熊际月

中国体外循环杂志 2023年2期

喻翔，杜磊，熊际月

随着急危重症患者的增多和外科技术的发展，心脏手术中对心肌保护的要求也越来越高。为获得一个干净、无血的手术野，通常通过阻断升主动脉与上下腔静脉而实现心脏旷置于体循环外，但这将导致心肌细胞缺血缺氧。在常温、心脏未停跳状态下，心脏仅能耐受数分钟缺血。因此使用心脏停搏液进行心肌保护，从而延长心肌缺血、缺氧耐受时间成为心脏手术成功的关键之一。这在危重患者、需要长时间阻断的患者尤为重要。心脏停搏液通过减轻心肌能量消耗与缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury，IRI），增加心脏缺血耐受时间。

上世纪50 年代初，Melrose 在心肺转流（cardiopulmonary bypass，CPB）中首次使用高钾液体进行心脏灌注［1］，拉开了心脏停搏液研究序幕。目前报道的多种心脏停搏液可分为纯晶体停搏液和以血液为基底液辅以各种电解质的含血停搏液。然而对于停搏液的选择完全基于外科术者或灌注医生的习惯和医院传统，至今无统一的国家或国际指南作为参考［2］。具体来讲，对灌注液成分组成、灌注方式及技术方面缺乏共识。本文将详细阐述这些内容，以期为临床心肌保护的选择、制定专家共识、研制新的停搏液提供帮助。

1 停搏液设计

心肌保护的目的是最大限度地促进心脏停搏后的功能恢复，尽量减轻IRI。停搏液方案有成人和儿童的区别，且不同中心方案也不同。方案的选择在国际国内并没有达成共识［1］。但所有的心脏停搏液都必须包含对其诱导停搏的K+，以及其他电解质，如Mg2+、Na+等，是根据缺血再灌注导致心肌损伤变化而设计。

1.1 针对能量缺乏导致的损伤心脏是能量消耗最大的器官之一，其能量消耗主要包括3 部分：心脏收缩导致的机械活动约占70%，心肌电活动占10%，基础代谢活动占20%。然而，心肌细胞能量储存能力却非常有限。在心脏停跳过程中，随着血流的中断，氧和代谢底物来源中断。随着缺血时间的延长，乳酸的堆积将会造成心肌pH 的下降，进而抑制糖酵解，ATP 生成下降。如ATP 降解成ADP 释放的能量不足以满足心肌代谢的需要，则ADP 进一步降解成AMP 释放能量，导致能量的产生急剧下降。为应对这一情况，停搏液的设计则需考虑降低能量需要、促进能量合成。比如低温停搏降低能量需要；含血停搏、加入代谢底物（如氨基酸）以及K+和Mg2+等均可促进心肌细胞能量的生成。

1.2 针对IRI 心肌血流中断引起氧供应的停止，进一步导致ATP 产生下降和线粒体中活性氧（源自氧的自由基通常称为活性氧［3］）的增加。缺血缺氧性损伤引起Na+-K+泵的功能障碍，导致Na+在细胞内积累。而无氧代谢进一步导致H+和乳酸的聚集，随着酸中毒的进展，Na+-H+交换导致细胞内Na+进一步积累。反过来，高浓度Na+通过3Na+-1Ca2+交换驱动肌浆网内Ca2+浓度增加。另一方面，不断堆积的Na+导致细胞内高渗，水进入细胞引起水肿。细胞内Ca2+累积的另一个机制则是在再灌注期，肌膜L 型电压门控Ca2+通道使得细胞内Ca2+浓度增加。引起细胞内Ca2+超负荷，最终导致线粒体通透性转换孔的打开，从而引发细胞凋亡的发生。停搏液的设计即需针对引起损伤的各个途径进行干预。比如酸性代谢产物的不断堆积，停搏液中添加诸如碳酸氢钠或组氨酸等中和；细胞内Ca2+超载，硫酸镁作为钙通道的阻断剂等；对于氧自由基的产生，停搏液中则添加了甘露醇作为清除剂，并且甘露醇也可减轻细胞水肿。

2 停搏液类型

单次剂量的停搏液在微创手术中一次灌注即可满足心脏停搏时间的需要、缩短阻断时间、不干扰手术连续性而受到欢迎。目前，应用最多的单次剂量停搏液有两种，一种是细胞内液型的心肌保护液（Histidine-Tryptophan-Ketoglutarate，HTK 液），另一种是细胞外液型的del Nido 液。其他停搏液包括需要重复灌注的短效停搏液St.Thomas 晶体液与Buckerberg's 含血停搏液，微量停搏液也越来多的受到关注。

2.1 HTK 液与del Nido 液 HTK 液作为一种细胞内液型心肌保护液，已广泛应用于各类心脏停搏下CPB 手术。其以α-酮戊二酸作为底物，以低钾、低钠和微浓度钙模拟细胞内的离子环境。含有组氨酸增加无氧糖酵解，色氨酸稳定细胞膜，甘露醇减少细胞水肿与清除氧自由基。 Reynolds 等［4］的荟萃分析表明对于阻断时间较长的成人患者，HTK 液具有较好的心肌保护效果，并且不增加患者术后发病率和死亡率。 Xue 等［5］在临床中发现，虽然HTK 液的心肌保护效果较好，但是心脏停搏速度较慢，需要额外使用高钾的含血停搏液进行快速停搏，以解决心脏的颤动状态。而Duan 等［6］的荟萃分析显示HTK 液可提供与del Nido 液相似的心肌保护效果。

上世纪90 年代初，由匹斯堡大学的研究者开发，经过改良成为现在的del Nido 液配方［7］。包括甘露醇、作为钙拮抗剂的硫酸镁、碳酸氢钠缓冲液以及氯化钾、利多卡因作为Na+通道阻滞剂。最初本是为未成熟心肌而研发并在北美应用广泛。虽然有文献对于其在成人手术中的有效性应用进行了报道［8］，尤其是Tan 等［9］的荟萃分析表明del Nido 液的死亡率低于HTK 液和含血停搏液。但是，此配方中血液成分占比较小，也没有额外添加供能物质，对于成熟心肌的能量供应是否足够？长时间缺血是否真正的安全可靠？这些问题均值得深入的研究。其提供的心肌保护时长90 min，对于左心室严重肥厚和严重冠状动脉狭窄的患者，停搏液在心肌内分布不良，有心肌保护不足的风险。在成人冠状动脉旁路移植（coronary artery bypass grafting，CABG）术中的安全性亦缺乏足够的证据［10-11］。

2.2 St. Thomas 液与Buckerberg's 液单次剂量停搏液在低风险手术中有益，但多次剂量停搏液在高危心脏手术中可能更安全。重复灌注的停搏液以St.Thomas 液和Buckerberg's 液为代表。 St.Thomas液属于细胞外液型晶体液，由于其含有高浓度的K+和Mg2+，可使心脏迅速停跳，能够提供有效的心肌保护。然而，对于阻断时间较长的患者，其保护作用较差，容易发生心肌酸中毒，需要20～40 min 重复灌注。但Barbero 等［12］的研究显示，在微创心脏手术中使用St.Thomas 液灌注可实现超过1 h 的缺血性停搏，能提供有效的心肌保护。

Buckerberg's 液为以血液与晶体液4 ∶1 的灌注液。含血停搏液在心脏阻断期间能够促进心肌有氧代谢，并减少乳酸的产生。其自然的缓冲系统，能够提高携氧能力，更有利于高能磷酸盐的储存。并且还具有正常的胶体渗透压与先天的氧自由基清除机制。而晶体液占比小，减少了其用量，从而防止了血液稀释和细胞水肿。但是，与St. Thomas 液相比，Buckerberg's 液复灌频率更高，15 ～20 min 灌注一次，频繁的灌注严重影响手术的连续性［3］。并且，还会增加心肌水肿的发生，有损伤内皮功能的风险。

2.3 微量停搏液减少停搏液用量并间断灌注纯血停搏液，此为微量停搏液。微量停搏液通过专用的精密泵可连续或间断性的灌注心脏，同时使用最少的晶体液，从而限制了血液稀释及其有害影响。有研究报道与标准的8 ∶1 含血停搏液相比，微量停搏液可减少515 ml 的晶体溶液用量［13］。另外使用微量停搏液心脏功能恢复更快，对主动脉内球囊反搏使用的需求更少，心肌水肿更轻，肌钙蛋白I、乳酸的释放以及输血更少［14］，对小儿患者更有利。Münch 等［15］报道了微量停搏液在小儿心脏手术的应用情况，将20 ml 氯化钾与10 ml 硫酸镁的混合物固定于注射泵中，在首次以K+25 mmol／L 和11 mmol／L Mg2+灌注2 min，实现了安全的心脏停搏。阻断时间较长时，每20 min 重复灌注一次，第一次重复灌注将K+的应用剂量减少20%（20 mmol／L），Mg2+的应用剂量减少30%（8.5 mmol／L），而后的每20 min 维持剂量（K+15 mmol／L；Mg2+6 mmol／L）灌注在主动脉开放后，心脏立即复跳。 Owen 等［16］的一项荟萃分析也表明微量停搏液在恢复自发心跳、减少正性肌力药物需求、缩短ICU 停留时间和降低肌酸激酶同工酶释放方面提供一些优势。 Koechlin等［17］将微量停搏液灌注与微创CPB 相结合应用于紧急CABG 手术当中，进行了可行性与安全性的研究，并取得了满意的效果，具体实施方法见图1。

图1 微创体外循环与微量停搏液灌注示意图［17］

3 灌注方式

心脏既可冠脉顺行灌注也可冠状静脉窦逆行灌注，或者以混合灌注的方式进行。

3.1 顺行灌注灌注医生可根据外科术者的手术习惯和进度要求设定剂量和间隔时间灌注心脏。顺行灌注时，停搏液沿着左右冠状动脉运行，并以相同的血液分布供应心肌。在主动脉瓣手术中，也可通过根部切开，暴露冠状动脉开口，直接将灌注管经冠状动脉口灌注，但是这种方法有冠状动脉口损伤的风险。如果冠状动脉闭塞或明显狭窄，可能导致停搏液分布不均匀，以致病变远端的心肌保护较差，引起心肌损伤从而影响心功能恢复。此时，联合冠状静脉窦逆灌可能提供较好的保护效果。

3.2 逆行灌注在有解剖异常的病例中，如主动脉瓣关闭不全，严重的冠脉狭窄， CABG 术史或冠脉口损伤，都是使用逆行灌注的指征。对于严重的冠脉狭窄患者，避开了狭窄处，能为心肌提供均匀灌注，利于闭塞远端心肌功能的恢复。并且，对于再次CABG 手术，应用逆灌有降低冠脉栓塞的风险。当然，逆灌也有其局限性，由于心前静脉直接流入右心房而非通过冠状窦流出，仅使用逆灌可能不足以对右心室进行充分的心肌保护。其次，冠状静脉窦插管有穿孔的风险，虽然罕见，但穿孔会导致严重的并发症和死亡率，由于其位置靠后，外科缝合修补较为困难。再者，使用冠脉逆灌会使心脏停跳时间延长，需要更多停搏液灌注，有可能引起心肌水肿。

3.3 联合灌注由于逆行灌注与右心室保护不足有关，而顺行灌注受到冠状动脉病变的影响，因此出现了顺行联合逆行灌注的方式。使用联合灌注可能对高危患者更有益。然而，如果出现右侧冠脉闭塞，联合灌注的方式也就不会带来更大的益处。由于每种灌注方式都有优缺点，因此在术中要具体研判。对于风险较低、心脏功能较好的患者，顺行灌注可能就足够，但对于心脏功能较差的患者，联合灌注可能更为有益。

4 停搏液温度

停搏液可低温冷血（4 ～10℃），也可温血（35 ～37℃），最佳灌注温度仍存在争议［1］。

4.1 温与冷停搏自上世纪50 年代以来，冷晶体停搏液被用来降低心肌氧耗量和缺血性损伤，以维持心脏的停搏状态。但有观点认为，低温会破坏细胞膜的稳定性，抑制钠通道泵，导致钙螯合，从而引起细胞水肿、再灌注损伤和肌浆网功能受损。而温血停搏液能够改善氧供减轻心肌水肿，无需冷灌装置，操作简单且成本较低而在临床中应用［18］。 Kot等［19］的荟萃分析表明温停搏液与冷停搏液在术后死亡率、心梗、卒中以及急性肾损伤等方面没有显著差异。 Nardi 等［20］的研究发现，在接受主动脉瓣手术的严重心肌肥厚的患者中，温血停搏液的心肌保护效果不如冷血停搏液。高钾抑制心肌电活动，降低了心肌90%的耗氧量，冷停搏液进一步降低5%～20%，这些均通过降低基础代谢率实现。并且，局部的心肌降温还可减少与CPB 相关的IRI，而IRI 是引起患者死亡和发病的一个重要因素。因此，大部分中心更喜欢冷停搏液，旨在抑制代谢，减少能量消耗。

4.2 冷灌系统高效率的冷灌系统包括由变温器、变温水箱、灌注测压球、阻断钳以及灌注针等组成。其中核心的设备为变温器，有变温水箱与之连接可对停搏液进行降复温操作，效率高，可使变温器出口温度达到4～8℃。不同中心冷灌系统可能不一样，部分中心变温器没有水箱与之连接，而是冰桶里加冰水对旋转盘绕的细长管道进行降温。复温时，再将管道从冰桶里取出。这种方法，降温效率较慢，效果不确切，容易导致降温速率受影响，达不到满意的效果。并且，在改良超滤时也无法对血液进行保温，从而降低患者温度，影响患者凝血功能。

5 停搏液用量

停搏液的灌注剂量通常是经验性的，需要300～500 ml 才能使心脏停搏。长效停搏液中，HTK 液用量可达到30～50 ml／kg，del Nido 液为20 ml／kg。需要重复灌注的短效停搏液中，首次灌注剂量为20 ml／kg，维持灌注为10 ml／kg。不同的手术类型可能灌注剂量略有不同，比如心脏黏液瘤或者房间隔缺损修补术，这种阻断时间短的手术，首次灌注剂量仅需半量，以免影响开放后心脏的复跳效果。在严重冠状动脉狭窄、左心室肥厚或增大的情况下，首次灌注时则需要更大的剂量，以确保心肌有足够的灌注［21］。

6 停搏液灌注并发症

升主动脉阻断后，停搏液灌注心肌会给机体和心脏带来一定的生理变化，可能会影响心功能的恢复。因此，有必要关注可能继发于停搏液后的并发症，比如电解质紊乱、心肌顿抑、开放后的心律失常等，可能导致无法及时脱离CPB。

6.1 停搏液相关 HTK 液钠含量较低，在几分钟内快速输注高达两升的液体，很容易导致低钠血症，是常见并发症之一。尤其对于小儿手术，当血清钠＜130 mmol／L 时与较高的癫痫发作风险相关［22］。谵妄是心脏患者术后严重的并发症，其发生伴随着更高的死亡率［23］。 Irqsusi 等［24］研究表明与使用del Nido 液相比，HTK 液术后谵妄的发生率更高。另外，最近的AK 等［25］的研究显示HTK 液的输注具有更明显的心肌水肿。同样，del Nido 液灌注比例为晶体液与血液之比为4 ∶1，其晶体成分比重较大，大剂量灌注造成的血液稀释，对于低体重与术前贫血患者尤其不利，有可能增加血液制品或者血液浓缩器的使用量，增加患者输血风险和经济负担。因此，在主动脉插管后进行逆预充［26］，将体外管道中多余的水分排出，使用患者自身的血液替换CPB 管路中的预充液将大大减轻血液稀释带来的不利影响。在灌注后需要密切关注机体内环境变化，如液体容量超负荷时需及时超滤。而微量停搏液的应用会增加患者血液中Mg2+和K+的浓度，如果灌注浓度保持不变，尤其对于阻断时间较长的患者，高钾血症将不可避免。

6.2 其他并发症在灌注停搏液时，需要持续的压力监测，以防止压力过高引起心肌内皮细胞损伤以及溶血的发生，尤其注意因压力过高导致的管道破裂。此外，在逆行灌注时，需要在低流量下进行，以免损伤冠状静脉窦，压力维持在50～60 mmHg 为宜。