布地奈德福莫特罗粉吸入剂致喘憋加重1例

黄婉婷，赵志刚，陈瑞玲（.首都医科大学附属北京天坛医院药学部，北京 00070；2.重庆大学附属江津医院药学部，重庆 402260）

1 临床资料

患者，女性，71 岁，体质量69 kg，因“咳嗽、咳痰、喘憋18余月”于2022年2月25日入院。患者既往有过敏性鼻炎病史，长期使用色甘萘甲那敏鼻喷剂及布地奈德鼻喷雾剂治疗；有牛奶、牛肉过敏史。2020年9 月患者无明显诱因出现咳嗽、爬2 楼稍感喘憋，未予重视。2021 年8月患者咳嗽、喘憋加重，夜间不能平卧，伴咳白色黏痰，就诊于我院门诊。完善相关检查，诊断为“支气管哮喘”。给予硫酸沙丁胺醇气雾剂（必要时使用）、孟鲁司特钠片（10 mg，qn）、布地奈德福莫特罗粉吸入剂（2 吸，bid）治疗。因布地奈德福莫特罗粉吸入剂内含糖皮质激素，患者拒绝使用该药物。2021 年12 月，患者仍稍有咳嗽、喘憋症状，并开始使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂（厂家：AstraZeneca AB，规格：80 μg∶4.5 μg，批号：XLEV）治疗。患者使用该药2 d后自觉喘憋加重，无法平卧，行平路感喘憋。使用20 d后患者喘憋症状仍较重，故停用吸入制剂，喘憋症状明显好转。2022年2月患者因咳嗽、咳痰再次就诊于我院门诊，为进一步治疗，收治入院。入院后，予以二羟丙茶碱注射液（0.5 g，qd，ivgtt）、孟鲁司特钠片（10 mg，qn）平喘等其他对症治疗。过敏原特异性IgE 检测提示：屋尘螨/粉尘螨1级，鸡蛋白1级，牛奶2级，蟹2级，牛肉1级，羊肉1 级。患者诉幼时食用含牛奶的食物后出现呕吐、腹泻，接触牛肉后出现手部皮疹。结合患者用药清单，考虑患者使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂后出现喘憋加重的原因可能为辅料乳糖（含少量牛乳蛋白）引起的过敏反应，建议更换为倍氯米松福莫特罗吸入气雾剂，医生采纳意见。治疗10 d后，患者咳嗽、咳痰较前明显好转，予以出院。建议出院后长期予以孟鲁司特钠片（10 mg，qn），茶碱缓释片（100 mg，q 12 h），倍氯米松福莫特罗吸入气雾剂（1揿，bid）治疗。

2022 年5 月6 日，该患者因“喘憋、咳嗽、咳痰加重11 d”再次入院。患者主诉因担心喘憋加重，上次出院后未使用倍氯米松福莫特罗吸入气雾剂。在本次入院前11 d，患者因劳累后出现喘憋加重，伴咳嗽、咳痰，未予重视；入院前8 d，患者就诊于外院，再次予布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗（厂家：AstraZeneca AB，规格：80 μg∶4.5 μg，批号：不详），用药3 d后，患者自觉喘憋较前进一步加重，正常活动受限，吸氧困难，遂停用布地奈德福莫特罗粉吸入剂，症状较前有所好转。现为进一步治疗，收治入我院。

入院后，给予吸入用布地奈德混悬液（1 mg，bid，inh）联合孟鲁司特钠片（10 mg，qn）抗炎，吸入用异丙托溴铵溶液（0.5 mg，bid，inh）联合二羟丙茶碱注射液（0.5 g，qd，ivgtt）舒张支气管等其他对症治疗。药师与医生讨论患者长期治疗方案，建议继续使用倍氯米松福莫特罗吸入气雾剂治疗。入院第10 d，患者开始使用倍氯米松福莫特罗吸入气雾剂，并观察不良反应。使用倍氯米松福莫特罗吸入气雾剂后患者咳嗽、咳痰、喘憋症状较前明显好转。患者24 h动态心电图提示平均心率75 次·min-1，后患者咳嗽、咳痰、喘憋较前明显好转，予以出院。

2 讨论

2.1 关联性评价

根据国家药品不良反应监测中心制定的关联性评价标准[1]对本例患者出现喘憋加重与使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂进行关联性评价：①有合理的时间关系：患者有支气管哮喘病史，使用口服药物后，哮喘控制良好；但在使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂2 d 后出现喘憋症状加重；②不良反应符合该药已知的不良反应类型：布地奈德福莫特罗粉吸入剂说明书载明吸入后可能出现矛盾性支气管痉挛，表现为哮鸣和气短立刻加重，发生率为1∶10 000；③停药并未进行其他药物对症治疗，患者喘憋症状较前明显缓解；④无其他哮喘诱发因素，排除其他原因引起支气管哮喘急性加重，患者一直使用孟鲁司特钠片，且暂无孟鲁司特钠导致喘憋的相关报道，可排除其他药物影响；⑤患者再次使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂后出现喘憋加重，有“再激发”过程。同时，利用Naranjo药品不良反应评分量表[2-3]，本次不良反应评分为9分。综上，布地奈德福莫特罗粉吸入剂导致喘憋加重的关联性评价结果为“肯定”。

2.2 布地奈德福莫特罗粉吸入剂致喘憋加重的可能原因

布地奈德福莫特罗粉吸入剂是由布地奈德和富马酸福莫特罗组成的复方制剂，也是治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的经典药物[4-5]。布地奈德为糖皮质激素，最常见的不良反应为口腔和咽喉部念珠菌感染、轻度咽喉刺激、声嘶等[6]。但布地奈德过敏可引起支气管痉挛，从而引发喘憋加重。该患者在使用布地奈德鼻喷雾剂、吸入用布地奈德混悬液过程中未发生过敏反应，故可排除布地奈德引起的喘憋症状加重。福莫特罗为长效β2受体激动剂，常见不良反应为心悸、心动过速、肌肉震颤[6]。福莫特罗过敏也可引起支气管痉挛。目前，虽然β2受体激动剂类药物引起过敏反应的抗原决定簇并不明确，但患者使用沙丁胺醇气雾剂后并未出现过敏反应；且患者使用倍氯米松福莫特罗吸入气雾剂后未出现喘憋加重症状。此外，24 h动态心电图检查提示HR 75 次·min-1，排除了患者对支气管扩张剂不耐受的情况[7]，故排除了福莫特罗引起的喘憋加重的可能。

布地奈德福莫特罗粉吸入剂的辅料包括乳糖（含少量牛乳蛋白质），其说明书中示对吸入乳糖（含少量牛乳蛋白质）有过敏反应的患者禁用。以往也有沙美特罗替卡松粉吸入剂中的辅料乳糖引起过敏反应的报道[8]。通过过敏原特异性IgE检测发现患者体内存在鸡蛋白、牛奶、蟹、牛肉及羊肉特异性IgE抗体[9]。此外，患者幼时食用含牛奶的食物后出现呕吐、腹泻，接触牛肉后出现手部皮疹。因此，笔者推测患者对牛奶蛋白过敏。牛奶蛋白中的主要致敏蛋白组分包括酪蛋白、β-乳球蛋白、α-乳清蛋白[10]，但牛乳铁蛋白、牛血清白蛋白以及牛免疫球蛋白仍可能引起过敏反应[11]。牛肉过敏的主要致敏蛋白组分是牛血清白蛋白，是一种热不稳定蛋白[10]。因此，牛奶和牛肉存在交叉反应，尤其是生牛肉。结合患者同时对牛奶和生牛肉过敏的病史以及过敏原特异性IgE检测结果，推测患者体内存在牛奶特异性IgE抗体，当吸入含乳糖（含少量牛乳蛋白）的布地奈德福莫特罗粉吸入剂后，牛乳蛋白与特异性IgE抗体结合，引起肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放过敏介质，造成支气管痉挛，导致喘憋加重[12-14]。

2.3 药学建议

临床药师识别吸入乳糖（含少量牛乳蛋白）为该患者喘憋加重的主要原因。乳糖是布地奈德福莫特罗粉吸入剂的主要载体，主要用于稀释主药或改善药物的填充性能和流动性。乳糖也是FDA 唯一批准使用的粉雾剂载体[15]，但乳糖中常含少量牛乳蛋白，对牛奶蛋白过敏的患者可能会引发过敏反应。同样，欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会也认为含有乳糖（来自牛奶的糖）的甲泼尼龙注射液可能含有痕量牛奶蛋白，不能用于对牛奶中蛋白质有已知或怀疑过敏的患者[16]。因此，在用药前需详细询问患者的过敏史，过敏体质患者在用药时应加强监测，必要时选用不含乳糖的吸入制剂。气雾剂是药物与适宜的抛射剂装载于具有特制阀门系统的耐压严封容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容呈细雾状或其他形态喷出的剂型。配制气雾剂时，根据药物性质添加适宜的潜溶剂如乙醇，附加剂如司盘-80、吐温-80等起增溶或乳化作用[17]。因此，气雾剂中不含有乳糖和牛乳蛋白。目前，国内常见气雾剂包括硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂、倍氯米松吸入气雾剂、倍氯米松福莫特罗吸入气雾剂、格隆溴铵福莫特罗吸入气雾剂、布地格福吸入气雾剂。该患者使用倍氯米松福莫特罗吸入气雾剂抗炎平喘治疗后哮喘症状得到良好控制。

综上，布地奈德福莫特罗粉吸入剂中所含乳糖（含少量牛乳蛋白）引起过敏反应虽较为少见，但应引起临床重视，特别是对牛奶蛋白过敏患者，若出现过敏反应，可更换为不含乳糖的气雾剂进行治疗。医生和药师应仔细评估患者用药风险，加强用药监护，确保患者用药安全。