普瑞巴林缓解遗传性大疱性表皮松解症尿道痛1 例 *

刘茂桐 桑 灵 衣增玮 蒋 庆 朱晨雨 罗 俊 郑碧鑫 宋 莉△

（1 四川大学华西医院疼痛科，成都610041；2 三亚市人民医院/四川大学华西三亚医院麻醉科，三亚572000）

遗传性大疱性表皮松解症 (epidermolysis bullosa,EB) 是一组罕见的遗传性皮肤病，其主要的特征是受累组织的皮肤脆性增加，临床表现为轻微摩擦或碰撞后皮肤黏膜出现水疱、糜烂和溃疡[1]，严重影响病人的生活质量。EB 发病机制复杂，目前针对该病尚无特异且有效的治疗方法，临床上主要以皮肤护理、缓解症状等对症治疗为主[2]。在既往的病例报道中，EB 多在年幼时发病，临床表现复杂多样，除了表现为广泛的皮肤黏膜病变，还可累及全身各个系统，如手足、眼睛、牙齿、食道、消化道、肌肉骨骼系统等，累及泌尿系统十分罕见，易出现漏诊和误诊。国内仅报道过1 例EB 累及泌尿系统的病例[3]，且尚未见关于EB 病人尿道痛治疗的相关报道及研究。普瑞巴林在神经病理性疼痛的治疗中具有显著疗效[4]，可有效控制疼痛症状、提高病人生活质量。本研究报道1 例四川大学华西医院疼痛科应用普瑞巴林缓解EB 病人尿道痛的病例，以期为该病的临床治疗提供参考。现报告如下。

1.一般资料

病例：女性，26 岁，未婚未育，因“全身皮肤渐进性水疱并糜烂26 年，尿道痛8 年”于我科就诊。病人出生时发现右手背部呈现钱币大小糜烂面，后全身易摩擦部位皮肤（腋窝、背部、臀部、外阴等）反复出现黄豆至鸽蛋大小水疱，疱壁薄，疱破后形成糜烂面，且皮损逐渐增多累及全身，散在分布，夏季加重，局部予以外用药物（具体不详）治疗后糜烂面可愈合。8 年前全身皮损加重并出现尿频、尿急、尿痛，尿中可见絮状物偶呈胶冻状，诊断为“尿路感染、慢性膀胱炎”予以抗生素等治疗症状无好转，后尿道痛逐渐加重，可放射至会阴部，夜间加重，疼痛发作时数字分级评分法(numerical rating scale,NRS)评分9 分，严重影响日常生活和睡眠，匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)评分20 分。曾先后2 次行膀胱镜检查和膀胱电切活检手术，术后尿道痛无改善，并出现排尿困难。取病损处皮肤活检，HE 染色提示表皮下水疱形成，电镜提示皮肤组织基底膜带透明板处裂隙形成，膀胱病损组织病检提示腺性膀胱炎伴明显肠上皮化生。单基因遗传病基因检测结果提示ITGB4 基因突变，诊断为“遗传性大疱性表皮松解症（交界型）”。予以皮肤护理、抗感染、营养支持等治疗后皮损逐渐愈合、新发水疱逐渐减少，但尿道痛持续存在。口服非甾体消炎镇痛药以及糖皮质激素等治疗，镇痛效果不佳。遂就诊疼痛科，行广泛性焦虑障碍量表(generalized anxiety disorder, GAD-7)评估为21分，抑郁评分量表(patien health questionnare, PHQ-9)评估为27 分。给予口服普瑞巴林每次75 mg，每日2次，约2 周左右镇痛起效，NRS 评分降至5～6 分。因病人仍感尿道痛影响生活，遂将普瑞巴林加量至每次150 mg、每日2 次，服用约2 个月镇痛效果佳，NRS 评分降至2～3 分，但因病人伴有头晕症状，又将普瑞巴林剂量减为每次75 mg，每日2 次，长期规律服用已有2 年，其间普瑞巴林未增加剂量，尿道痛明显缓解，NRS 评分2～3 分，夜间睡眠明显改善（PSQI 评分降至10 分），且病人自诉服用普瑞巴林后其焦虑（GAD-7 评分降至13 分）和抑郁（PHQ-9 评分降至20 分）状态明显改善。现病人仍规律服用普瑞巴林（每次75 mg，每日2 次），辅以艾司唑仑（每次1 mg，每晚1 次）改善睡眠，平素穿衣柔软、尽量避免摩擦和受压预防新发水疱及皮损出现，偶发水疱则予以艾利克湿敷皮肤护理对症治疗，无头晕、嗜睡、口干、水肿、视力模糊、注意力不集中、便秘等症状，定期监测血常规、肝肾功能、泌尿系统彩超等，肌酐清除率80～100 ml/min，无不良反应发生。

2.讨论

EB 是一种罕见的常染色体显性或隐性遗传性皮肤疾病，发病与性别、种族无关，其发病率为19.57/100 万，患病率为11.07/100 万[5]。EB 的发病机制尚不清楚，主要是基因突变导致皮肤结构蛋白的破坏，从而影响皮肤组织内的完整性和黏附性。EB 诊断主要依据皮肤病理活检、免疫荧光、电子显微镜、致病基因检测等方法[6]。根据最新的EB及其他伴有皮肤脆性疾病分类的共识[7]，基于皮肤超微结构脆性和水疱形成的水平（表皮内、致密斑下方、透明板、基底膜带或其下方）将EB 分为4种类型：单纯型EB (EB simplex, EBS)、交界型EB(junctional EB, JEB)、营养不良型EB (dystrophic EB,DEB) 和Kindler 综合征(KEB)，临床最常见的类型是EBS。EB 累及泌尿系统病例罕见，而累及泌尿系统的为交界型EB 以及营养不良型EB。EB 累及泌尿系统的主要并发症包括肾积水、输尿管积水、尿道口狭窄、尿潴留、膀胱炎、肾盂肾炎、慢性肾病等，临床表现为排尿困难、尿潴留、尿失禁、尿道痛、血尿等[8]。对于手术治疗EB 泌尿系统并发症目前尚存在争议，多数累及泌尿系统的EB 病人都进行过手术诊断和治疗，但Eklöf 等[9]认为反复导尿、电切和探查尿道后，尿道腔可能发生完全和永久性闭塞，加重病人症状。EB 累及泌尿系统引起尿道痛的原因包括：①病变累及泌尿系统，刺激尿路上皮组织造成上皮组织反复剥脱损伤，且尿液机械性冲刷破坏的尿路上皮，均可引起疼痛，最终可引起膀胱、输尿管等部位的纤维化和瘢痕化，导致膀胱顺应性下降、尿路狭窄，造成肾盂积水和尿液反流等，易引发尿路感染，炎症刺激又进一步加重疼痛[3]；②长期反复的尿路损伤，伤害性刺激传入，导致脊髓释放的兴奋性神经递质增加，并通过信号传导在脊髓和大脑中促使神经元过度兴奋，产生中枢敏化[10]；③长期疼痛折磨及羞于启齿的隐私部位易导致病人焦虑抑郁，而焦虑抑郁的情绪又会加重疼痛，形成恶性循环。目前关于EB 病人尿道痛的镇痛管理尚未见到相关报道。

普瑞巴林是神经递质γ-氨基丁酸 (γ-aminobutyric acid, GABA)的类似物，广泛应用于各种神经病理性疼痛，如带状疱疹相关性神经痛[11]、糖尿病周围神经病变[12]、脊髓损伤相关神经痛[13]等，以及其他慢性疼痛如纤维肌痛症[14]等。普瑞巴林镇痛的可能机制包括：①抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道蛋白，减少钙离子内流，减少兴奋性神经递质的释放并影响GABA 能神经传递[15]；②作用于脑部神经元及脊髓突触前膜，抑制神经元异常兴奋[16]；③作用于α2δ 亚基，降低扣带回兴奋性神经递质含量，抑制扣带回皮质活跃状态，改善病人焦虑和睡眠障碍[17,18]。

EB 病人由于全身皮肤损害，常常伴有皮肤重度疼痛或瘙痒，如果合并尿道痛则会加重对病人生活质量的影响，并导致焦虑和抑郁发生。且该类病人对于常用的镇痛药物如非甾体消炎镇痛药、曲马多等效果不佳[19]。而本例病人给予普瑞巴林治疗后，尿道痛明显缓解的同时其睡眠质量和焦虑抑郁状态也明显改善。考虑其可能的原因为普瑞巴林除了镇痛作用外，还可通过调节下行抑制系统，改善病人的睡眠和情绪状态，从而提高其生活质量。这也与既往报道普瑞巴林缓解阴部神经痛，改善病人睡眠质量的同时还能缓解病人的抑郁状态相一致[20]。普瑞巴林为EB 病人疼痛症状的管理提供了新的治疗选择，但值得注意的是，普瑞巴林主要经肾脏代谢，肾功能减退的病人应酌情调整剂量，特别是EB 累及泌尿系统的病人，更应定期监测肾功能、泌尿系统彩超等，以观察不良反应的发生。

综上所述，EB 的治疗是复杂的，需要多学科合作诊疗以到达缓解症状、提高病人生活质量，目前多数的治疗方案旨在管理水疱和糜烂，控制感染，缓解症状（尤其是疼痛和瘙痒），预防并发症，根据需要优化营养支持和手术干预。本例EB 病人在长达2 年的时间里服用普瑞巴林不仅有效缓解了其尿道痛的症状，同时改善了其睡眠和焦虑、抑郁的状态，提高了其生活质量，且未出现不良反应，在临床上有一定的参考价值。在今后的随诊过程中或遇到类似病例，我们将进一步完善普瑞巴林血药浓度的观察，以期获得更有意义的临床指导。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。