血友病并发骨质疏松症文献复习

孙宏迪（Sun Hongdi），黄瑛（Huang Ying），朱永林（Zhu Yonglin），胡理明（Hu Liming）

温州市人民医院血液科，温州 325000

我国血友病的患病率在（2.73～3.09）/10 万［1］。随着我国社会和经济的发展，特殊病种医疗政策的实施和因子替代疗法的推广，血友病患者健康相关的生活质量逐渐得到改善，而出血以外的并发症—继发性骨质疏松症则已成为对患者健康的一种新威胁。发达国家血友病患者的预期寿命和生活质量已同正常人群相近，但也同样面临一些新的挑战，其中之一便是骨质疏松症［2］。临床上屡屡观察到血友病患者因骨质疏松症而发生脆性骨折，国内文献亦不乏血友病患者并发骨质疏松症的报道，然而传统的继发性骨质疏松症病因中并未将血友病列于其中［3-4］，为此我们对有关血友病并发骨质疏松症的文献做一复习，以供进一步研究参考。

1 骨质疏松症定义、分类及诊断

骨质疏松症（osteoporosis）是一种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征，导致骨骼脆性增加和骨折发生率升高的疾病。骨质疏松症可以通过存在脆性骨折或骨密度（bone mineral density，BMD）的测量来确定。WHO 将处于峰值骨量阶段年轻成年妇女的BMD 作为确定骨质疏松的诊断标准。每低于峰值骨量的一个标准差（或T 值降低一个单位），女性骨折的危险性就增加一倍。将T 值小于-2.5定义为骨质疏松症，T值大于-1为正常骨量，T值为-2.5～-1为骨量减少，T 值小于-2.5 合并脆性骨折为严重骨质疏松症。骨密度测量首选方法是双能X线骨吸收仪（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）。部位采用髋骨、脊柱前后位及侧位测定。跟骨和腕骨的BMD 也可使用这种技术测量。骨质疏松症分为原发性和继发性两种，原发性（或特发性）骨质疏松症分为经绝后和老年性骨质疏松症两种类型。继发性骨质疏松症是由对骨骼有害的基础病或药物导致的［5］。血友病骨质疏松症属于继发性骨质疏松症。

2 血友病并发骨质疏松症研究概况

早在1994 年，学者Gallacher 等［6］已经报道了血友病患者可并发骨疏松症。他们对19 例成人重型血友病A患者和正常对照者以双能X线吸收法检测腰椎及股骨颈的BMD，首次证实了重型血友病A 患者存在显著的骨量减少。2004年Barnes等［7］研究了澳大利亚墨尔本19 例儿童重型血友病患者和对照者的腰椎BMD（以QUR4500骨密度仪检测），显示儿童重型血友病患者同样存在骨量减少，而血友病关节病是其诱发的危险因素。而后印度、埃及也相继报告了以DXA检测成人及儿童血友病患者BMD，证明其存在并发骨量减少或骨质疏松症的情况［8-9］。2010年来自希腊的Katsarou等［10］报告了迄今病例数最多的对血友病患者并发骨量减少或骨质疏松症的研究结果。该研究共纳入90例患者，年龄在18～60岁，其中80 例（89%）重型血友病中，70 例（77.8%）发生血友病关节病，35 例（38.9%）发现HIV 阳性，86 例（95.5%）发现HCV 阳性。90 例患者中75 例腰椎及72 例股骨颈分别接受DXA 检测BMD。结果表明：65%患者腰椎部位及86%患者股骨颈部位有检测到BMD 降低，其中符合骨质疏松症诊断的患者比例分别为13.3%及55.6%。作者认为如此高的患病率与组内患者存在高比率的严重血友病关节病及高比率的HIV 感染有关。此外，该研究还检测了患者骨吸收和骨形成的生化标记物以及破骨细胞刺激物质，探讨了其病理生理机制。结论认为血友病患者之所以出现骨量丢失或骨质疏松症是由于骨吸收和骨形成之间失平衡所致。

随着时间的推移，伊朗、印度、英国和我国相关研究人员均报道了成人血友病骨质疏松症的患病情况［11-14］。研究分别报道病例数为40例、42例、37例、48 例，各组骨量减少患病率为50%、45.2%、24%及100%，而符合骨质疏松症者比例分别为8%、23.8%、5%及不详。危险因素涉及严重血友病关节病、活动功能障碍、HIV、HCV 感染、低体重指数（body mass index，BMI）及吸烟。其病理生理机制可能为破骨活性增加而成骨活性未成比例升高所致。

3 血友病并发骨质疏松症的总体评论

儿童血友病患者维生素D 缺乏及其与骨量减少、骨质疏松症的关系在临床备受关注。Albayrak等［15］研究了47例儿童重型血友病患者的维生素D水平，发现45例（96%）有维生素D 水平减低，其中9例（19%）严重缺乏（＜10 ng/mL），只有2 例在正常水平（＞30 ng/mL）。Eldash 等［16］也曾研究儿童血友病维生素D 水平，发现43.2%患者有中度维生素D 缺乏，35.1%有轻度缺乏，同时钙的水平也较对照者低，其维生素D 水平与BMD 的Z值呈正相关，认为维生素D 缺乏是儿童血友病BMD 降低的主要原因。我国学者成晓玲等［17］曾对28 例儿童血友病骨密度变化与临床相关性进行研究，证明血友病患儿BMD 平均值明显低于正常儿童。

然而，另有研究对血友病合并骨质疏松症存在不同的结论。希腊学者Christoforidis等［18］对27例儿童血友病患者和对照者进行BMD 检查，结果仅少数患儿有骨损害情况：2例（7.5%）患者腰椎BMDZ值＜-2，结论认为儿童血友病患者不存在骨质疏松症的危险。次年作者再度发表了对26 例血友病儿童研究结果［19］，其中重型17例、中型9例，1例有HCV感染，均无HIV 感染。研究方法以DXA 及骨定量超声法（quantitative ultrasound sonography，QUS）分别检测腰椎、桡骨、胫骨BMD。同时检测患儿和对照者血清骨转换生化标记物：核因子κB配体的可溶性受体激活因子（sRANK-L）、护骨素（osteorotegenin，OPG）、骨钙素（osteocalcin，OC）和碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）及完整的甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）等。研究结果表明26 例患者中2 例（7.7%）BMDZ值＜-2，4 例（15.4%）BMDZ值在-1到-2之间，仅1例桡骨和2例胫骨QUSZ值＜-2。两种BMD检查方法均未证实血友病患儿存在骨质疏松症的危险。骨转换血清标记物测定结果：sRANk-L及OC 水平均明显高于对照，而OPG 水平明显低于对照，说明患儿破骨细胞活性增强，并代偿性地使成骨细胞功能也趋活跃。需要指出的是，这两组病例中大多数血友病儿童都接受初级或次级因子替代预防治疗，减少了血友病关节病的发生。此外，病例中均无HIV 感染者，这些原因均规避了诱发骨质疏松症的危险因素，研究结果或许与这些特点相关联。

4 血友病并发骨质疏松症的致病危险因素

学者Anagnostis等［21］于2015年在对血友病合并骨质疏松症既往研究文献评论时指出，血友病患者成人或儿童均可能合并骨量减少。生理活动减少，维生素D 缺乏均是导致骨量丢失的原因，HIV、HCV感染也与BMD 降低有关。1994 年Welten DC 等人［26］研究发现在健康的青少年中，适当的负重锻炼与高峰值骨量相关。2008 年Tlacuilo-Parra A 等［25］对62 名血友病患儿与性别、年龄、种族相匹配的62名健康儿童的横断面研究中显示血友病患儿与健康儿童存在骨密度降低的比例分别为38%和15%，且发现血友病患儿较健康儿童运动量明显减低。证实了血友病患儿运动量减少是导致骨密度降低的危险因素。临床试验证实，HIV 及HCV 感染和骨质疏松有关［27］。血友病患者需要长期输注血浆及血制品，为HIV 及HCV 感染的高危人群。2009 年Gerstner G 等人［28］对30 名血友病患者的研究证实了感染HIV 及HCV 是血友病患者发生骨质疏松的高危因素。目前，由于这些研究样本太小，样本间存在明显的非均质性，故对于血友病并发骨质疏松症的患病率以及发病机制尚无法定论。

5 血友病并发骨质疏松症的干预措施

2015 年Kempton 等［20］通过Medline 搜索相关文献对血友病患者骨健康进行复习。得出结果是：血友病患者因伴有许多危险因素致其低骨量的发生明显，较普通人群更为常见。促进骨健康的建议是：早筛查和密切随访、预防血友病关节炎进行长期因子预防替代治疗、鼓励规则地锻炼、足够的维生素D摄入、戒烟、忌酗酒，≥50岁或＜50岁有脆性骨折史者或基于FRAX 评估工具骨折危险增加者，不管血友病严重程度，均应以DXA 筛选出低骨量者；一旦骨质疏松症成立，即按照针对骨折高风险患者的方式指导治疗，其原则类似于非血友病骨质疏松症的治疗常规，常常包括双磷酸盐类。

此外有关血友病并骨骼BMD 降低的研究也有不一致的报道，有关骨折危险因素的数据也很少，因此提议使用FRAX 工具评估骨折风险，定期对25岁时期患者骨密度进行测定，精细评估骨量丢失的危险因素，给予最佳的维生素D及钙剂摄入方案，长期的因子替代预防治疗以及肌肉对抗训练，对有骨折风险的重症病例给予双磷酸盐类以预防骨量的丧失。现在普遍认为应用凝血因子预防治疗可以有效预防血友病患者骨质疏松的发生。2009 年Khawaj 等［24］比较了26 名长期接受高剂量预防治疗的重型血友病患者和未接受预防治疗的轻型血友病患者的BMD，结果提示两组患者之间腰椎、髋关节及股骨颈、大转子部位的BMD 没有显著差异，首次提出了预防治疗在预防血友病患者骨质疏松方面的价值。我国郝晓阳和郑程等［22-23］曾对血友病性骨质疏松做过文献复习，涉及临床特点、发病机制、危险因素、预防治疗等方面，为深入研究血友病并发骨质疏松症提供了很好的参考。

综上所述：血友病合并骨质疏松症无论是在儿童或是成人均是存在的，血友病关怀工作者及临床工作者亦面临血友病患者骨量减少或骨质疏松的实际病例。少数研究的不同结论恐与研究对象不存在诸如HIV 感染、有很好的初级或次级预防治疗、较好的关节畸形维护等有关。对各个存在差异的不同组别的研究结论表明血友病合并骨质疏松症是由后天性各种危险因素存在所致。因此血友病并发骨质疏松症是可以通过消除危险因素的干预加以预防的。

作者贡献声明孙宏迪、黄瑛负责查阅文献和文章撰写；朱永林、胡理明负责整体设计和校正

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突