增厚型葡萄酒色斑的治疗进展

高倩倩 李养群

【提要】 葡萄酒色斑（Port-wine stain，PWS）是一种先天性的毛细血管畸形，新生儿发病率为0.3%～0.5%。PWS 不会自发消退，早期临床表现为粉红色斑点或斑块，多见于面部，而随着患者年龄增长，病灶颜色加深且逐渐增厚，甚至形成结节，增加治疗难度，同时对患者的心理和生活质量产生极大的负面影响。本文结合国内外文献资料对增厚型葡萄酒色斑的治疗进展进行综述。

葡萄酒色斑（Port-wine stain，PWS）也称鲜红斑痣，是一种先天性的毛细血管畸形，新生儿发病率为0.3%～0.5%，无明显的性别差异[1-2]。其组织学特征为真皮乳头层和网状中层的毛细血管及后微静脉畸形，扩张血管的直径范围为10～150 μm，主要累及300～600 μm 深处的真皮乳头[3]。PWS 在婴儿期表现为粉红色斑点或斑块，多见于面部，通常累及三叉神经的一个或多个分支，其次是颈部、躯干和四肢[1]。出现PWS 的具体机制可能与神经、基因突变、血管、激酶及信号通路等因素有关[1，4-5]。

随着患者年龄的增长，病变会逐渐进展，出现颜色加深、软组织增厚及结节形成。这种后期出现增厚的倾向是PWS 自然病程的特点之一，同时也给治疗带来挑战。

1 增厚型PWS 的临床表现

PWS 无自发消退倾向，随着病程进展，病变呈现更深的红色或紫色，可弥漫性增厚并形成结节，少数病变巨大似葡萄状而下垂[6-7]。镜下观察发现，增厚型PWS 的畸形血管不仅累及真皮内，还见于皮下脂肪和肌肉组织内，组织学呈现皮肤错构样改变。软组织内可见大量极度扩张畸形的血管，管内壁为单层血管内皮细胞，血管管径和血管密度均大于扁平型PWS，形态类似微静脉样改变，也可见大量排列紊乱的肌纤维及明显增生的腺体，病变处增厚的程度和血管畸形分布的程度显著相关[8-10]。

1991 年，Geronemus 等[11]对415 例PWS 患者进行评估，发现50 岁以上的患者中有65%出现软组织肥大或结节。2012 年，Drooge 等[12]对335名患者进行类似的回顾性研究，发现PWS 最常见的部位是面部（79%），年龄超过50 岁的患者中，71%出现软组织增厚。增厚型PWS 的发生机制可能与PWS 中内皮细胞、周细胞和成纤维细胞的过度活跃，以及JNK、ERK、AKT、PI3K、PLC-γ 等激酶的激活有关[13-15]。

2 治疗

与扁平型PWS 相比，增厚型PWS 更难治疗，对患者的生活质量和心理健康产生极大的负面影响[16-17]。形态畸形及随之而来的心理和情绪困扰促使大多数患者寻求治疗。因增厚型PWS 的复杂性和动态性特点，很难总结出一个最佳治疗方案，目前仍是临床面临的巨大挑战。脉冲染料激光（Pulsed dye laser，PDL）是治疗扁平型PWS 的一线疗法[18-19]，但对增厚型PWS 的治疗效果有限。因此，较长波长的激光，如长脉冲755 nm 翠绿宝石激光及长脉冲1 064 nm Nd:YAG 激光等，可靶向更大或更深的血管，是治疗的可选择方案之一[20-21]。但激光治疗适应证狭窄，需谨慎选择适合患者的激光种类及治疗参数。对于上述激光治疗效果不佳的患者，可考虑手术治疗[22-23]。手术治疗有助于恢复正常解剖结构和重建对称轮廓，选择性去除较厚的组织或较大的结节，遗留的手术瘢痕可在后期另行治疗，以获得较满意的结果[6]。增厚型PWS 应及时诊断、尽早治疗，可获得更大的改善，同时减轻患者与疾病相关的心理创伤[24-25]。

2.1 激光治疗

研究表明，PDL 可有效治疗扁平、粉红色PWS，是扁平型PWS 的一线治疗手段，但PDL 治疗较深颜色及增厚型PWS 效果往往较差[18，26]。原因可能是浅层血管的光学屏蔽，以及PDL 穿透深度有限[27]。近年来研究发现，较长波长（如755 nm和1 064 nm）的激光有助于靶向更大或更深的血管，可用于治疗增厚型PWS[20，28]。

2.1.1 长脉冲755 nm 翠绿宝石激光

长脉冲755 nm 翠绿宝石激光是一种近红外激光，其治疗深度较PDL 增加50%～75%，可选择性地破坏更深处的血管，同时尽量减少瘢痕遗留[20]。

Tierney 等[29]使用长脉冲755 nm 翠绿宝石激光对8 例面部增厚型PWS 患者进行了初步研究，结果显示患者的肤色平均改善56%，皮肤质地平均改善60%，整体美容外观平均改善59%。虽然患者术后出现色素沉着和水肿，但没有水疱、结痂、色素脱失等发生。Carlsen 等[30]对16 名紫红色及增厚型PWS 进行长脉冲755 nm 翠绿宝石激光治疗，与未经治疗的对照组相比，3 ms、5 ms 和10 ms 脉宽的激光均显示出明显的清除效果，其中3 ms 脉宽具有更佳疗效及更少的不良反应，更适合于增厚型PWS。

长脉冲755 nm 翠绿宝石激光治疗增厚型PWS的有效性，是因其具有更大的穿透深度，且对脱氧血红蛋白（静脉血管中的主要生色团）具有更高的吸收系数。其他激光则选择性地靶向氧合血红蛋白，这是动脉血管系统中的主要生色团，因而在增厚型PWS 中疗效甚微[31-32]。虽然长脉冲755 nm 翠绿宝石激光可提高治疗效果，但需要对更多患者进行临床验证，由经验丰富的研究人员在多中心基础上进行前瞻性、比较性及对照性等临床研究，以便充分确定长脉冲755 nm 翠绿宝石激光治疗增厚型PWS 的安全性和有效性。

2.1.2 长脉冲1 064 nm Nd:YAG 激光

增厚型PWS 的治疗需要使用比PDL 穿透更深、脉冲持续时间更长的激光，如长脉冲1 064 nm Nd:YAG 激光。1 064 nm Nd:YAG 激光可在5～6 mm深度达到凝固效果，远远超过PDL 的2 mm 最大穿透深度；此外，1 064 nm Nd:YAG 激光对更大管径的血管具有更长的热弛豫时间[33-34]。

有研究对32 例增厚型PWS 进行长脉冲1 064 nm Nd:YAG 激光治疗，其中有29 例（91%）治疗效果良好或极好，证实了1 064 nm Nd:YAG 激光对增厚型PWS 是有效的，且所需治疗次数较少，平均治疗次数为2.8 次[35]。此外还发现，相比病灶的颜色改变，病灶的厚度改善更大。另一项比较长脉冲1 064 nm Nd:YAG 激光和PDL 的研究也表明，经1 064 nm Nd:YAG 激光治疗后，病灶厚度的改善较PDL 治疗明显，颜色的改善与PDL 治疗相当[36]。Kono 等[37]对10 例唇部增厚型PWS 患者采用长脉冲1 064 nm Nd:YAG 激光治疗，其中8 例患者表现出良好到极好的改善，无并发症，说明长脉冲1 064 nm Nd:YAG 激光治疗唇部增厚型PWS 的安全性及有效性。

尽管长脉冲1 064 nm Nd:YAG 激光已被证明对较深的血管病变有效，但在治疗增厚型PWS 时需谨慎使用，该激光治疗后产生瘢痕、色素沉着等并发症的风险较大[36-37]。

2.1.3 激光联合治疗

诸多研究证实，单一使用长脉冲755 nm 翠绿宝石激光或1 064 nm Nd:YAG 激光治疗增厚型PWS 是有效的，两者联合使用或与PDL 联合使用，其疗效也值得肯定。

Izikson 等[31]对3 例未经治疗的增厚型PWS患者进行研究，发现使用长脉冲755 nm 翠绿宝石激光和PDL 联合治疗比交替使用长脉冲755 nm 翠绿宝石激光或PDL 治疗的临床效果更佳、见效更快。Zerbinati 等[28]进行了一项多中心研究，24 例接受长脉冲755 nm 激光和1 064 nm Nd:YAG 激光治疗的PWS 均显示出明显改善。一项针对长脉冲1 064 nm Nd:YAG 激光和PDL 联合治疗增厚型PWS 的疗效研究发现，纳入的25 例患者中有12 例达到中度临床改善，13 例达到轻度改善[38]。长脉冲1 064 nm Nd:YAG 激光能作用于较深血管发生选择性凝固，同时PDL 可将氧合血红蛋白转化为高铁血红蛋白，从而使1 064 nm 激光的光吸收增加3～5 倍。这种双波长技术的协同效应更能选择性地靶向PWS 脉管系统，同时不良反应少，无瘢痕或色素改变。

2.2 手术治疗

增厚型PWS 因其软组织过度增厚、瘤样增生等原因，激光治疗效果常常欠佳，手术治疗则更具优势[39]。一项采用预构皮瓣结合皮肤扩张器治疗面部增厚型PWS 的回顾性研究显示，所有皮瓣均存活，术后恢复良好，患者满意度高[40]。另一项回顾性研究纳入两例经多次激光治疗无效的增厚型PWS，治疗时不仅处理增厚的软组织，对于骨组织肥大也进行手术处理，患者对手术结果满意，随访显示没有软组织或骨质肥大的复发。由于目前采用手术治疗的患者数量有限，需要更多的积累，以得出更令人信服的结论[41]。

3 小结与展望

PWS 是一种常见的进展性先天性血管畸形，主要累及真皮浅层的毛细血管。常在出生时发现，病灶颜色可为浅粉色、红色或紫色，一般不能自行消退，如不治疗可随年龄的增长，病灶颜色逐渐加深，软组织增厚甚至出现结节，造成形态畸形及功能受损。增厚型PWS 发生的机制仍不清楚，可能与内皮细胞、周细胞和成纤维细胞的过度活跃、激酶及信号通路的激活等相关。

当PWS 发生于头面部等身体暴露部位时，因病灶影响患者外貌或导致功能受损，常会严重影响患者的身心健康[42]。研究者发现，在疾病早期，PWS 还未发展成颜色更深、增厚型病灶之前进行干预，治疗效果较佳。此外，在患儿意识到外观异常之前进行治疗，可减少与PWS 相关的心理创伤。这表明PWS 应尽早诊断和治疗，并告知患者及家属PWS 的自然病程，增强治疗意识[43]。

增厚型PWS 的治疗仍具有一定的挑战性，目前尚无统一规范的治疗标准。根据病变厚度可考虑长脉冲激光，755 nm 翠绿宝石激光及长脉冲1 064 nm Nd:YAG 激光或联合PDL 治疗等。对于难治性的增厚型PWS，因病变厚度增厚、畸形血管管腔直径增大等因素，可考虑外科手术治疗。结合增厚型PWS 可能的发生机制，激光、手术、激酶抑制剂等一种或多种联合应用可能是潜在的新型治疗策略。同时，需要进一步大样本、多中心的深入研究，以阐明增厚型PWS 规范有效的治疗方式。