3D打印导航式鼻窦精准给药器在嗜酸性粒细胞型慢性鼻窦炎伴鼻息肉术后的应用

李 安,赵玉祥,赵克中,杨双元,朱旭利,高旭栋

(1.陕西省人民医院耳鼻咽喉头颈外科,陕西 西安710068;2.东北大学,日本 仙台980-8577;3.南昌大学第一附属医院高新医院耳鼻咽喉科,江西 南昌330000)

慢性鼻窦炎伴鼻息肉(Chronic rhinosinusitis with nasal polyps,CRSwNP)根据炎性细胞浸润情况分为嗜酸性粒细胞型CRSwNP(eosinophilic CRSwNP,eCRSwNP)和非嗜酸性粒细胞型CRSwNP(non-eosinophilic CRSwNP,non-eCRSwNP)[1]。其中,eCRSwNP是以Ⅱ型免疫介导为主的黏膜炎性反应,目前这类患者的远期治疗效果通常不佳,病情容易反复和息肉复发[2]。研究[3-4]表明,eCRSWwNP患者对糖皮质激素治疗反应敏感,即使采用常规的鼻喷激素治疗疗效不佳者,改为口服制剂或其他局部给药方式治疗后却有不错的疗效,表明当前常规的鼻喷激素药物局部治疗给药方式难以有效送达患部[5]。因此,提高鼻窦病变局部的精准用药,是当前治疗eCRSwNP研究的热点之一。鉴于此,本研究拟通过对eCRSwNP患者术后常规鼻喷激素给药和3D打印导航式鼻窦精准给药两种方法比较,探讨这种新型个体化的3D打印导航式鼻窦精准给药器的临床使用疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集分析我科2017年1月至2021年12月收治的68例病历资料齐全的eCRSwNP患者,术后鼻息肉病理结果嗜酸性粒细胞计数>10个/HPF。随机分为观察组34例,男20例,女14例,年龄23～67岁,中位年龄39岁,平均病程(25.39±4.46)个月;对照组34例,男19例,女15例,年龄21～70岁,中位年龄36岁,平均病程(23.83±5.31)个月。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。所有患者术前均常规行鼻内镜、鼻窦CT、肺功能等相关必要的辅助检查,控制基础疾病等,以排除手术禁忌证及麻醉风险。病例纳入标准:符合《中国慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南(2018年)》中有关标准,精神状态正常,患者及家属知情同意。排除标准:合并鼻部肿瘤,先天性失嗅,免疫系统紊乱,有精神障碍或难以正常交流者,酒精或药物依赖史者,存在心肝肾等脏器功能严重不全者等。

1.2 研究方法

1.2.1 手术方法及术后管理:手术均在全身麻醉高清鼻内镜系统下进行,以Merssklinger手术方式完成,伴有鼻中隔偏曲者同期行鼻中隔偏曲矫正,鼻甲病变或肥大者行鼻甲部分切除或成形术。术后所有患者均接受标准化的治疗,术后1周开始行鼻腔鼻窦0.9%氯化钠溶液冲洗治疗,常规给予布地奈德鼻喷雾剂(国药准字J20180023)喷入鼻腔局部治疗,每侧鼻腔2喷,每喷64 μg,2次/d。术后1个月,观察组开始使用3D打印制作的个体化导航式鼻窦精准给药器喷入布地奈德鼻喷雾剂,每侧鼻腔2喷,每喷64 μg,1～2次/d;对照组继续常规使用布地奈德鼻喷雾剂喷鼻治疗。两组持续鼻用局部激素治疗随访至术后1年。

1.2.2 3D打印导航式鼻窦精准给药器设计、制作及使用方法:薄层扫描观察组患者术后1月时的鼻窦CT,扫描要求为自颅顶至下颌下缘、轴位、层厚1 mm、层间距1 mm。实验环境为Windows 10操作系统、MIMICS 21.0、3-matic 13.0、MATLAB R2018a软件。以人鼻腔-鼻窦通路模型简化算法,确定轴位上鼻腔最狭窄面最优直线通路范围以及冠状位上最优通路角度,并据此提取鼻窦前方1 cm处、鼻阈及轴位上鼻腔最狭窄面三处可直线连接的最大公共部分。在提取的最大公共部分内自前鼻孔向目标鼻窦模拟穿行一根直径2.5 mm的圆柱形特制喷药管(304食品级不锈钢),在鼻前庭处设置引导喷药管的导航轨道,并与鼻背完全吻合的支架连接固定(树脂),实现个体化的导航式鼻窦精准给药器的模型设计,并进行3D打印制作。同时,将特制喷药管连接端设计成可直接连接厂家鼻喷激素药瓶喷口的装置(图1),可实现标准化药物剂量精准喷药。使用时首先将鼻背支架固定于鼻背,然后将喷药管经鼻前庭导航轨道引入鼻窦术腔,实施病变区域精准给药,三维模拟图,见图2。

1.3 观察指标 术后1、3、6个月及1年时观察记录鼻内镜Lund-Kenndey评分分级和SNOT-22量表评分。Lund-Kenndey评分以鼻息肉、黏膜水肿及鼻漏三个维度为主要评价指标,分值越低,则表明息肉控制、黏膜形态越好,鼻漏症状越轻。SNOT-22量表评分包括流涕、嗅觉、忧虑等 22 项,分数越低,表明生活质量越好,反之不佳。术后1年时,两组患者均行血浆皮质醇检测,评估鼻用糖皮质激素经3D打印导航式鼻窦精准给药器长期使用的安全性。

2 结 果

2.1 3D打印导航式鼻窦精准给药器使用情况 所有使用3D打印导航式鼻窦精准给药器患者设计打印后,鼻背支架与患者外鼻贴合良好,内镜检查证实喷药管可经给药器导航轨道有效安全导入喷药位置。患者经医生指导培训后均可应用自如,使用中无不适。

2.2 两组在不同时间点鼻息肉、鼻黏膜水肿及鼻漏评分分级比较 见表1。两组间在鼻息肉、鼻黏膜水肿及鼻漏评分分级比较中,术后1个月各项比较差异均无统计学意义(均P>0.05),术后3、6个月及1年时差异具有统计学意义(均P<0.01);观察组较对照组息肉得到了有效控制,复发率显著降低,鼻黏膜水肿及鼻漏症状轻。

图1 喷药装置 图2 导航三维模拟图

表1 两组在不同时间点鼻息肉、鼻黏膜水肿及鼻漏评分分级比较(例)

2.3 两组在不同时间点SNOT-22评分比较 见表2。两组间在术后3、6个月及1年时的SNOT-22评分观察组优于对照组,差异具有统计学意义(均P<0.001)。

表2 两组在不同时间点SNOT-22评分比较(分)

2.4 血浆皮质醇测定 两组患者在糖皮质激素局部治疗用药1年时血浆皮质醇测定均在正常范围[观察组(102.36±24.15) ng/ml;对照组(109.43±17.94)ng/ml],且两组间比较差异无统计学意义(t=1.370,P=0.175)。

3 讨 论

导致鼻通气不畅、鼻漏、嗅觉异常、头/面部疼痛等众多不适症状的慢性鼻窦炎是一类具有高度异质性的鼻黏膜慢性持续炎症性疾病,严重影响患者的生活质量,特别是CRSwNP患者症状尤为显著[6];因此,控制局部炎性反应,改善患者的临床症状,提高生活质量,降低复发率是其治疗的主要目标。而不同病理分型的CRSwNP患者在接受内镜鼻窦手术后复发率存在统计学差异,研究表明eCRSwNP患者术后长期疗效不佳[7]。虽然eCRSwNP患者对糖皮质激素治疗敏感,口服激素疗效确切,然而却对下丘脑-垂体-肾上腺轴有抑制作用,长期使用不良反应难以接受,因此局部使用糖皮质激素治疗eCRSwNP是最为理想的用药方式,具有药物作用直接、高效,使用安全、经济及便捷等优点。然而,传统的鼻用糖皮质激素喷药方式药物主要分布于鼻中隔及下鼻甲前部黏膜表面,只有极少量药物到达高位和深部的中鼻甲、中鼻道,难以在病变鼻窦部位充分发挥抗炎作用[8-9];因此,给药的方式、浓度、装置及药物类型等均对术后鼻窦黏膜的转归产生重要影响[10]。既往在针对鼻局部糖皮质激素使用的改进研究报道中有滴鼻[11]、雾化吸入[12]、激素盐水盥洗[13]、激素载体置入[14]等方法,但均缺乏长期连续使用安全性研究及使用便捷性[15]。近年有研究认为糖皮质激素缓释支架在控制鼻息肉复发、减少术后再手术率方面具有良好的效果[16-18],但需专业人员定期操作置入,且价格昂贵。因此,实现高效、安全、经济、便捷的鼻用糖皮质激素精准用药是控制eCRSwNP的最佳选择。

本研究创新性通过对患者术后鼻窦CT影像重建再设计及个体化的3D打印技术解决不同患者鼻腔和鼻窦腔空间差异的问题[19]。eCRSwNP患者鼻内镜术后通常有较大的鼻腔、鼻窦融合空间,利用这一空间,以MIMICS软件重建出患者的鼻部空间,以STL文件形式将重建的三维模型导入MATLAB软件,对鼻腔CT影像进行数学分析计算,以三维散点模型等距离投影代替截面,利用散点轮廓搜索点确定最大内切圆中心点,计算出自前鼻孔到目标鼻窦空间中心点,然后优化为最佳入路,实现直径2.5 mm喷药管经前鼻孔安全无创伸入鼻窦,进而完成导航式鼻窦精准给药,以此实现鼻窦黏膜炎症长期持续有效控制,预防息肉复发,改善患者临床症状。本研究结果表明,eCRSwNP患者术后用药控制疗效观察组显著优于对照组。术后内镜Lund-Kennedy主要评价指标鼻息肉、黏膜水肿及鼻漏的评分分级和SNOT-22评分在1个月时两组比较均无统计学差异,表明两组具有高度可比性;而在术后3、6个月及1年时均有统计学差异,且随着时间的推移,观察组各项指标保持相对平稳及较低的复发率,而对照组多数呈现不同程度复发,显示出采用3D打印导航式鼻窦精准给药器在控制eCRSwNP复发及对患者生活质量的改善中具有良好的可靠性[20]。另外,本研究在达到精准喷药有效提高药物利用率的同时,实现了药物标准化剂量喷药,即每喷布地奈德鼻喷雾剂64 μg,使长期用药安全性得以保障。经检测两组患者在持续用药1年时血浆皮质醇,结果均在正常范围内,且两组间差异无统计学意义,充分显示了采用3D打印导航式鼻窦精准给药器长期局部应用鼻用糖皮质激素具有很好的安全性。当然,本研究仍存不足,观察组的观察时间和病例数有限;因此,后续研究将增加观察时间和病例数,以进一步证实本研究结果的长期可靠性。

综上所述,采用3D打印技术制作的导航式鼻窦精准给药器在控制eCRSwNP术后复发及提高患者生活质量中效果显著,初步实现了中远期安全有效控制,降低了鼻息肉的复发率,其疗效显著优于常规鼻喷激素鼻腔喷鼻治疗,值得在临床中进一步研究应用。