结节病合并干燥综合征1 例

虞有超， 时国朝， 沈小雁， 朱雪梅

（上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科，上海 200025）

患者：女性，65 岁，此次因“反复咳嗽、咳痰，发热2 个月”于2021年1月入院。 近2 个月无明显诱因下反复出现咳嗽，少许白痰，体温38 ℃左右，自服头孢菌素可缓解，伴乏力。 否认痰中带血、胸闷、胸痛、心悸及体重减轻。 体格检查右锁骨上触及淋巴结1 枚，质不硬，活动度尚可。2年前有肺炎病史， 发现右肺上叶近脊柱旁感染灶， 伴纵隔淋巴结肿大，外院就诊行支气管镜检查未见明显异常，遂抗炎治疗。后行正电子发射体层成像 （positron emission tomography，PET）-CT 检查，提示双肺斑片灶代谢增高，右肺门及纵隔淋巴结代谢增高。 外院行超声支气管镜检查，见穿刺液少许异型细胞，疑似腺癌，后定期肺部CT 随访。 2年前外院住院期间曾查免疫指标类风湿因子（rheumatoid factor,RF）35 kU/L，Ro-52 阳性（++），抗可提取性核抗原（extractable nuclear antigens, ENA）、抗核抗体（antinuclear antibody, ANA）、抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）均阴 性 （-）， 诊 断 类 风 湿 性 关 节 炎 （可 能）。 氨 甲 蝶 呤（methotrexate, MTX）每周10 mg 治疗1 个月，后改为来氟米特10 mg/d，MTX 每周2.5 mg，治疗1年后停药。 本次入院查肺部CT 提示右肺中叶纤维灶， 左肺上叶胸膜下小结节， 纵隔多发肿大淋巴结。 红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）43 mm/1h、RF 116.4 kU/L，ENA-干燥综合征抗原A （Sjögren syndrome type A，SSA） 阳性 （++）、ANA（-）、T 细胞斑点试验（T cell spot test, T-SPOT）（-），泪腺分泌：左眼6 mm、右眼5 mm，唾液分泌5 mL/5 min。 唇腺活组织检查（活检）病理提示唇腺腺体及导管无异型，间质散在及灶性淋巴细胞浸润，其中4 灶每灶>50 个淋巴细胞（见图1A、B），诊断为干燥综合征。 进一步完善胸部增强CT，见颈根部、纵隔、双肺门对称性淋巴结肿大，两肺散在小结节；右肺少许片絮状磨玻璃影（见图2）。再次完善PET-CT 检查，见全身多发肿大、高代谢淋巴结，部分融合,代谢增高，标准摄取值（standard uptake value, SUV）max=4.0～25.5（见图3）。 对比2019年外院PET-CT 提示淋巴结增多，代谢增高，淋巴瘤待排。遂行右锁骨上淋巴结穿刺，病理提示肉芽肿性疾病（见图4A）。 支气管镜腔内超声（endobronchial ultrasonography，EBUS）见多组淋巴结肿大，4 组、7 组淋巴结病理提示肉芽肿性炎（见图4B），抗酸染色（-），结核分枝杆菌特异性的DNA 核酸片段（-）。 血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）正常。经多学科会诊后最终诊断为原发性结节病、干燥综合征。 予泼尼松（10 mg/d）治疗、白芍总苷调节免疫治疗。 门诊定期随访，目前复查锁骨上淋巴结已较前明显缩小。

图3 肺部PET-CT 图

图4 唇腺及纵隔淋巴结病理图（×20 倍）

讨论：结节病合并干燥综合征临床较为罕见。 既往文献报道中，约1%的原发性干燥综合征患者合并结节病[1]。 大部分患者均为先确诊原发性干燥综合征， 后因各系统累及最终诊断合并结节病[2]，这其中可能与原发性干燥综合征的诊断标准需要排除结节病相关。

结节病患者的临床表现异质性很大，部分结节病的临床表现特异，如Löfgren 综合征、冻疮样皮疹、Heerfordt 综合征，部分患者可表现为典型无症状的双肺门对称性淋巴结肿大，但绝大部分因累及脏器不同而临床表现差异大，诊断较为困难[3]。 结节病可类似不同风湿结缔组织疾病的临床表现，当累及腮腺、唾液腺时可出现口干等表现。 有报道指出结节病患者唇腺活检标本中38%～58%存在非干酪样坏死， 在未形成典型上皮样肉芽肿的受累唇腺部早期可呈淋巴细胞浸润表现，类似干燥综合征[4]。 故而淋巴结肿大是干燥综合征与结节病的重要鉴别点， 通过淋巴结及唇腺活检发现非干酪样性肉芽肿具有非常重要的意义。

本例患者病情复杂，早在2019年已有口干、眼干症状，当时存在RO-52 阳性。 此次新出现SSA 阳性， 滤纸试验阳性， 唇腺活检病理最终明确干燥综合征诊断。 同时PET-CT发现全身多发淋巴结肿大， 经过锁骨上及纵隔淋巴结穿刺病理明确为非干酪样坏死伴多核巨细胞浸润， 符合结节病病理表现。 鉴于患者临床症状以眼干、口干为先，全身多发淋巴结肿大在后，病理淋巴结为典型肉芽肿改变，而早期受累器官为非典型样病理改变可能性极低， 故而无法用一元论解释，最终诊断为结节病合并干燥综合征。

通过对国内外数据库用“sarcoidosis”和“sjögren’s syndrome”进行文献检索，截至2021年12月有44 例确诊文献报道。 早在1989年Justiniani[5]就已报道1 例60 岁女性患者，确诊原发性干燥综合征25年，因发现肺门及纵隔淋巴结肿大病理明确结节病。 2004年Ramos-Casals 等[6]报道了5 例结节病合并干燥综合征， 并对既往54 例患者进行回顾分析，最终确定28 例为两者共存，另有25 例考虑为结节病累及造成类似干燥综合征表现。 2017年宋新宇等[7]报道4 例结节病合并原发性干燥综合征患者，并对国内外文献数据进行总结。 在41 例确诊结节病合并干燥综合征患者中女性占多数（37/41 例），中位年龄大于50 岁。 主要症状为眼干（40/41 例）、口干（38/41 例）、纵隔淋巴结肿大（28/41 例），ANA 阳性（23/32 例）, SSA 阳性（19/32 例），SSB 阳性（10/32 例），RF 阳性（12/32 例）。 此后，Daouk 等[8]报道1 例53 岁患有干燥综合征8年的女性患者，因进行性呼吸困难及干咳2年，肺部CT 提示多发磨玻璃影改变，病理明确多发非干酪样肉芽肿，最终确诊结节病，同时存在RF 升高及SSA 阳性。 马茜等[9]报道1 例45 岁女性干燥综合征合并皮肤结节病患者，该患者ANA 颗粒性阳性，因干燥综合征8年使用糖皮质激素（激素）治疗后出现股骨头坏死，调整为吗替麦考酚酯二线治疗，预后良好。 文献回顾显示大部分患者以激素治疗为主，根据病情使用泼尼松10～60 mg/d，部分患者联合或单用抗风湿类药物或免疫抑制剂， 包括羟氯喹、雷公藤、柳氮磺胺吡啶、MTX、吗替麦考酚酯、环磷酰胺等。 多数患者治疗有效，胸闷、干燥等症状好转，肺内病灶吸收、纵隔淋巴结缩小。

目前结节病合并干燥综合征发病机制尚不明确，有学者提出Th1 免疫应答在结节病及干燥综合征的发病机制中都有重要意义，Th1 免疫反应可能与两者先后发病相关。 人白细胞DR 抗原（human leukocyte antigen-DR, HLA-DR）3、11、12、14、14、17 变位与结节病表现密切相关，主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC） ⅡB8、B13、B35 和A9 变位也与结节病相关。 同时MHC Ⅱ变位也与干燥综合征相关， 其中中国人群以DRB1*0803-DQA1*0103-DQB1*0601 为主[10]。结节病合并干燥综合征是否存在特殊的MHC Ⅱ变位尚不明确，有待进一步研究。

综上所述，结节病合并干燥综合征较为罕见，其具体发病机制尚不明确。 女性多见， 可有多个自身抗体阳性，以ANA 和SSA、RF 为主， 淋巴结肿大是干燥综合征与结节病重要的鉴别点， 通过淋巴结及唇腺活检发现非干酪样性肉芽肿具有非常重要的意义。