苓桂术甘汤加减方联合西药治疗肺源性心脏病的Meta分析*

史平平，张丽娜，王英杰，郭琳娜，杜双芹，范子盼

（1.廊坊市人民医院，河北 廊坊 065000；2.霸州市中医院，河北 霸州 065700；3.河北省中医院 河北 石家庄 050013）

肺源性心脏病是由呼吸系统疾病（包括支气管疾病、肺疾病、肺血管疾病、胸廓或其他引起低氧血症的疾病）导致肺动脉高压、右心室肥厚，甚至出现右心功能衰竭的一种心脏病[1]。患者多有活动后呼吸困难、活动耐量降低，甚至可出现四肢水肿及浆膜腔积液等，严重影响患者的生活质量。目前西医对于肺源性心脏病的治疗主要是控制急性期诱发因素、控制心力衰竭、改善呼吸功能及缓解并发症等，治疗效果欠佳且存在多种药物不良反应[2]。肺源性心脏病在中医学中属“肺胀”“水肿”“喘证”等范畴，其证候要素以痰、水饮、气虚、阳虚为主[3]。苓桂术甘汤出自汉代张仲景之《金匮要略》，该方具有温阳化饮、健脾利水之功。目前已有诸多研究显示苓桂术甘汤在治疗心力衰竭方面可进一步提高临床疗效，提高左心室射血分数（LVEF），改善左心功能[4-5]。但目前尚缺乏对于苓桂术甘汤治疗肺源性心脏病、改善右心功能的相关证据总结。故本研究通过对苓桂术甘汤加减方治疗肺源性心脏病的临床随机对照试验（RCT）进行Meta分析，探讨其用药疗效及安全性，以期为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中国知网数据库、维普数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库、Cochrane图书馆数据、PubMed、Embase，查找关于苓桂术甘汤加减方治疗肺源性心脏病的RCT，检索时限均从建库至2022年5月。检索策略：主题词与自由词结合方式。中文数据库检索策略：（“苓桂术甘汤”）AND（“肺源性心脏病”OR“慢性肺源性心脏病”OR“肺心病”OR“肺原性心脏病”）；外文数据库检索策略：（“Lingguizhugan”OR“Lingguizhugan Decoction”）AND（“Pulmonary Heart Disease”）。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 已公开发表的RCT。

1.2.2 研究对象 确诊肺源性心脏病患者。肺源性心脏病的诊断标准参照《慢性肺源性心脏病临床诊断及疗效判断标准》[6]、《内科学》[7]或《慢性肺源性心脏病基层诊疗指南（2018年）》[1]。

1.2.3 干预措施 （1）对照组为常规西药治疗。①一般治疗：消除肺源性心脏病的诱发因素，合理生活方式；②合理氧疗；③药物治疗：应用祛痰剂、支气管扩张剂、抗生素、控制心力衰竭及纠正并发症等药物。（2）干预组为在对照组基础上联合使用苓桂术甘汤加减方，用药方式为口服，疗程≥7 d。

1.2.4 结局指标 （1）治疗有效率。评定标准参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]，包括3个评定等级。①无效或加重：患者症状、体征及实验室指标无改善或恶化，心功能提高不足1级，或心功能恶化1级或1级以上；②有效：各项指标好转，心功能提高1级但不足2级；③显效：各项指标明显改善，心衰基本控制或心功能提高≥2级者。有效率=[（有效例数+显效例数）/总例数]×100%。（2）动脉血氧分压（PaO2）。（3）动脉血二氧化碳分压（PaCO2）。（4）动脉血酸碱度（pH）。（5）肺动脉压（PAP）。（6）右心室射血分数（RVEF）。（7）LVEF。（8）N-末端B型利钠肽原（NT-pro BNP）。（9）第一秒用力呼气容积（FEV1）。（10）第一秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）。

1.3 排除标准 （1）非临床RCT；（2）重复发表文献；（3）数据不全或有误者；（4）以冠心病心力衰竭、先天性心血管病心力衰竭及扩张型心肌病心力衰竭为研究对象的临床研究。

新鲜的母乳在室温25℃～37℃可保存4小时，15℃ ～25℃可保存8小时，切记，母乳不能保存在37℃以上的条件下，在保鲜时间内喂哺自己的婴儿是安全的，不需要进行消毒；冷藏母乳可在冷藏室2℃～4℃的条件下，母乳可保存24小时，用母乳的保存瓶将母乳放置在冷藏室最冷处保存；冷冻母乳在小于或等于18℃的条件下可保存3个月，冷冻箱内不能放置其他物品，只能放置母乳，解冻后可保存24小时，不可重复冷冻。

1.4 文献筛选与资料提取 由2名研究者按照纳入标准和排除标准对文献进行筛选及信息提取。此过程中如出现分歧，则通过第3位研究者协助解决。信息提取内容包括：文献质量评价、第一作者姓名、文献发表年份、研究对象一般特征、试验设计方法、干预措施、疗程及结局指标。

1.5 纳入研究的质量评价 通过改良版Jadad质量计分法评价文献，包括4项评价条目：随机序列产生、盲法、随机化隐藏、失访/退出。前3项评价条目“恰当”计2分，“不清楚”计1分和“不恰当”计0分。第4项评价条目根据“描述”计1分，“未描述”计0分。Jadad评分共7分，1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。根据Cochrane评价手册中对纳入的RCT进行偏倚风险评估。评估内容有：随机序列如何产生、是否实施分配隐藏、是否采用盲法、结局数据的完整性、是否选择性报告结局及是否存在其他偏倚来源。根据以上评价内容逐条做出“高风险（high）”“不清楚（unclear）”“低风险（low）”的判定。偏倚风险评估由2名评价员独立完成后相互核对，此过程中如出现分歧，则通过第3名研究者协助解决。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.4软件对文献数据进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）及95%CI表示；计量资料则采用加权均数差（MD）及95%CI表示。各纳入研究间的异质性检验采用χ2检验，如I2≤50%，P＞0.1，则应用固定效应模型进行Meta分析；如I2＞50%，P≤0.1，则选取随机效应模型进行Meta分析。使用漏斗图判断发表偏倚。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果 按照研究制定的检索策略，初步检索获得相关文献共356篇，通过剔除重复文献，阅读文献题目、文献摘要及文献全文，最终纳入15项RCT[9-23]，其研究地点均在中国，语种均为中文。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征 本研究共纳入15篇RCT文献[9-23]，总样本量为1 405例，其中干预组703例，对照组702例。疗程为7 d至3个月。对照组的治疗措施为肺源性心脏病常规基础治疗；干预组为苓桂术甘汤加减方联合西药常规基础治疗。所有纳入研究均描述了对照组与干预组治疗前一般情况，且两组治疗前基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。纳入研究的基本特征见表1。

2.3 纳入研究的偏倚风险评估 12项纳入研究均提及随机分组，其中1项研究[15]采用信封法，5项研究[16-17，20-21，23]采用随机数字表法，其余研究未提及具体随机分配方法；所有研究均未报告使用盲法，对隐蔽分组描述不清楚；所有研究对结局指标及数值均有具体介绍，其中1项研究[16]报告存在退出脱落情况。纳入文献Jadad评分为4～5分，提示纳入文献质量较高。（见表1）文献偏倚风险评估汇总见表2，偏倚风险评估见图2～3。

表1 纳入研究的基本特征及Jadad 评分

表2 纳入研究的偏倚风险评估汇总表

图2 偏倚风险评估汇总图

图3 偏倚风险评估比例图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效率 10篇文献[9-16，19，21]报告了有效率，纳入患者992例，其中干预组495例，对照组497例。纳入研究间未见明显异质性（I2=0%，P=0.69)，故使用固定效应模型进行Meta分析。干预组有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.20，95%CI（1.14，1.28），P＜0.000 01]。（见图4）

图4 有效率的Meta 分析森林图

图5 PaO2 的Meta 分析森林图

2.4.3 PaCO27篇文献[11，14，17-21]报告了PaCO2，纳入患者512例，其中干预组257例，对照组255例。纳入研究间存在显著异质性（I2=79%，P＜0.000 1），故使用随机效应模型进行Meta分析。干预组患者PaCO2低于对照组，差异有统计学意义[MD=-7.98，95%CI（-10.44，-5.52），P＜0.000 01]。（见图6）采用逐一排除法分析异质性来源，去除文献[18][21]后，纳入5篇文献[11，14，17,19-20]研究间异质性明显降低（I2=55%，P=0.06）。异质性来源可能原因为：（1）文献发表时间均较晚，文献[18]发表于2018年，文献[21]发表于2021年；（2）文献纳入样本量均偏少。

图6 PaCO2 的Meta 分析森林图

2.4.4 pH 3篇文献[11，14，19]报告了pH，共纳入患者228例，其中干预组114例，对照组114例。纳入研究间存在显著异质性（I2=89%，P=0.000 1)，故使用随机效应模型进行Meta分析。两组患者pH比较，差异无统计学意义[MD=0.35，95%CI（-0.04，0.10），P=0.35]。（见图7）。采用逐一排除法分析异质性来源，去除文献[19]后，纳入2篇文献[11，14]研究间异质性明显降低（I2=21%，P=0.26）。异质性来源可能原因为：（1）文献[19]发表时间较晚，发表于2019年；（2）pH数值受动脉血采血位置、采血管抗凝剂选择、标本送检时间及患者情绪状态等因素影响。

图7 pH 的Meta 分析森林图

2.4.5 PAP 3篇文献[14，20，22]报告了PAP，纳入患者283例，其中干预组144例，对照组139例。纳入研究间未见明显异质性（I2=39%，P=0.19），故使用固定效应模型进行Meta分析。干预组患者PAP低于对照组，差异有统计学意义[MD=-5.09，95%CI（-7.17，-3.01），P＜0.000 01]。（见图8）

图8 PAP 的Meta 分析森林图

2.4.6 RVEF 4篇文献[17，18，20，22]报告了RVEF，纳入患者323例，其中干预组163例，对照组160例。纳入研究间未见明显异质性（I2=0%，P=0.09），故使用固定效应模型进行Meta分析。干预组患者RVEF高于对照组，差异有统计学意义[MD=4.33，95%CI（3.48，5.18），P＜0.000 01]。（见图9）

图9 RVEF 的Meta 分析森林图

2.4.7 LVEF 3篇文献[14，19，21]报告了LVEF，纳入患者216例，其中干预组109例，对照组107例。纳入研究间存在显著异质性（I2=72%，P=0.03），故使用随机效应模型进行Meta分析。干预组患者LVEF高于对照组，差异有统计学意义[MD=9.23，95%CI（6.88，11.58），P＜0.000 01]。（见图10）采用逐一排除法分析异质性来源，去除文献[19]后，纳入2篇文献[14，21]研究间异质性消失（I2=0%，P=0.99）。异质性来源可能为：文献[19]中LVEF整体水平偏低，异质性可能与纳入患者心力衰竭严重程度相关。

图10 LVEF 的Meta 分析森林图

2.4.8 NT-pro BNP 5篇文献[14，16，19，20，22]报告了NT-pro BNP，纳入患者430例，其中干预组218例，对照组212例。纳入研究间存在显著异质性（I2=99%，P＜0.000 01），故使用随机效应模型进行Meta分析。干预组患者NT-pro BNP水平低于对照组，差异有统计学意义[MD=-319.81，95%CI（-621.94，-17.67），P=0.04]。（见图11）

图11 NT-pro BNP 的Meta 分析森林图

纳入研究间异质性高，为明确异质性来源，根据样本量进行亚组分析，样本量≤40者纳入2项研究，研究间异质性明显降低（I2=0%，P=0.88），干预组患者NT-pro BNP水平低于对照组，差异有统计学意义[MD=-651.07，95%CI（-683.80，-618.34），P＜0.000 01]。样本量＞40者纳入3项研究，研究间异质性降低（I2=76%，P=0.001），干预组患者NT-pro BNP水平低于对照组，差异有统计学意义[MD=-91.73，95%CI（-159.72，-23.74），P=0.008]。（见图12）。亚组分析结果提示纳入文献样本量大小可能是异质性产生的原因之一。

2.4.9 FEV13篇文献[16，19，23]报告了FEV1，纳入患者237例，其中干预组119例，对照组118例。纳入研究间未见明显异质性（I2=47%，P=0.15），故使用固定效应模型进行Meta分析。干预组患者FEV1高于对照组，差异有统计学意义[MD=0.50，95%CI（0.47，0.53），P＜0.000 01]。（见图13）

图13 FEV1 的Meta 分析森林图

2.4.10 FEV1/FVC 3篇文献[16，20，23]报告了FEV1/FVC，纳入患者265例，其中干预组134例，对照组131例。纳入研究间存在显著异质性（I2=60%，P=0.08），故使用随机效应模型进行Meta分析。干预组患者FEV1/FVC高于对照组，差异有统计学意义[MD=7.54，95%CI（5.23，9.85），P＜0.000 01]。（见图14）采用逐一排除法分析异质性来源，去除文献[16]后，纳入2篇文献[20，23]研究间异质性消失（I2=0%，P=0.46）。异质性来源可能为：（1）文献[16]发表时间最早，为2016年发表；（2）纳入样本量少；（3）纳入患者年龄偏高，干预组年龄为（65.42±4.87）岁，对照组年龄为（65.12±5.81）岁。研究时间、样本量及年龄等因素可能影响FEV1/FVC。

图14 FEV1/FVC 的Meta 分析森林图

2.4.11 药物不良反应发生情况 3篇文献[14，16，23]报告了使用苓桂术甘汤加减方治疗肺源性心脏病的安全性及不良反应发生情况，且明确表示干预组、对照组患者在用药过程无主观不适，同时用药前后血常规、尿常规、肝功能、肾功能未见明显异常。

2.5 发表偏倚与敏感性分析 有效率的Meta分析漏斗图未见明显非对称性，提示纳入文献发表偏倚存在的概率较低，数据结果较为可靠。（见图15）

图15 有效率的Meta 分析漏斗图

3 讨 论

现代医学认为肺源性心脏病是多种肺部疾病引起肺动脉高压，进而导致右心室结构和/或功能改变的疾病。其中肺动脉高压是造成右心室后负荷增加，从而使右心室做功增加的始动环节，当超过代偿极限后则会出现右心衰竭[1]。同时缺氧、感染、炎症因子对心肌的损伤，心电生理异常、酸碱失衡、电解质代谢紊乱等因素可进一步加重心肌受损，造成右心衰竭的发生，使多数患者病情逐渐加重，预后不良。中医药治疗肺源性心脏病具有疗效显著且不良反应发生率低等优势。多项研究表明，苓桂术甘汤加减方治疗心力衰竭、心肌缺血、心绞痛等多种心血管疾病疗效显著[24-25]。现有文献以心血管疾病研究为多，肺系疾病相关研究较少，因此本研究对苓桂术甘汤治疗肺源性心脏病的疗效和安全性进行系统评价。

中医学认为慢性肺源性心脏病多因肺系疾病反复日久，气血津液运行不利，致使肺气亏虚，进而使心、脾、肾损耗。在本虚的基础上，内生水湿、痰饮、血瘀等实邪再次壅塞于肺脏，从而形成恶性循环[26]。本病以实性证素为主，虚实夹杂最多见[27]。治疗当以健脾温阳、化饮利水为主。苓桂术甘汤由茯苓、桂枝、白术、炙甘草组成[28]。方中茯苓为君药，健脾利水，渗湿化饮[29]；桂枝为臣药，茯苓、桂枝合用以收温阳化气、利水平冲之效；白术为佐药，健脾燥湿；茯苓、白术相须，健脾以治生痰之源；炙甘草为使药，可合桂枝以辛甘化阳，合白术健脾益气，亦能调和诸药[30]。全方利而不峻，温而不燥，配伍严谨，标本兼顾，为治疗痰饮病之和剂。

有研究[31]显示苓桂术甘汤能调节大鼠肺泡灌洗液白介素-11β（IL-1β）、IL-13、表皮生长因子（EGF）含量及表皮生长因子受体（EGFR）mRNA表达，降低黏液高分泌刺激因子水平。本研究发现，苓桂术甘汤加减方联合西药治疗肺源性心脏病可进一步提高有效率，改善血气分析结果，降低肺动脉压力，提高患者肺功能，增加FEV1及FEV1/FVC。李白雪等[32]研究显示苓桂术甘汤可通过调节NF-κB介导的炎症信号通路改善肺动脉高压合并右心衰大鼠的心功能和心脏病理组织改变，同时能降低BNP、肾素、血管紧张素Ⅱ和抗利尿激素等神经内分泌因子水平，以缓解慢性心衰的发展。汤同娟等[33]研究发现苓桂术甘汤含药血清可以通过调节Nrf2/BNIP3信号通路，降低心肌细胞内活性氧（ROS）水平，抑制线粒体通透性转换孔道（mPTP）的开放程度，从而减轻线粒体氧化应激损伤。本研究提示苓桂术甘汤加减方能提高肺源性心脏病患者RVEF和LVEF，与上述研究结果存在一致性。

综上所述，苓桂术甘汤加减方治疗肺源性心脏病具有较好的临床疗效，且用药安全性高。临床实践中，根据肺源性心脏病患者实际情况加用苓桂术甘汤加减方能进一步改善患者心功能、肺功能。但本研究中苓桂术甘汤用药疗程及方药剂量尚未统一量化，故该方的临床疗效仍需更多高质量临床研究进一步验证。