黄芪建中汤研究文献可视化分析*

邢崇溢，阚俊明，郭 迪，徐春凤

（1.长春中医药大学，吉林 长春 130117；2.北京中西医结合医院，北京 100038）

黄芪建中汤为张仲景所创，载于《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治第六》，由黄芪、桂枝、芍药、炙甘草、生姜、大枣、饴糖组成，具有温中补虚、缓急止痛之功，为建中补虚之代表方，亦为当代临床治疗脾胃虚寒之常用方[1]。现代临床研究证明，黄芪建中汤治疗慢性胃炎、肠易激综合征、消化性溃疡、慢性腹泻等消化系统疾病疗效显著[2]，具有修护胃肠黏膜、促进溃疡愈合、促进胃动力、调节免疫功能、抗氧化、调节能量代谢等作用[1-3]。近年来有关黄芪建中汤文献发表数量逐年升高。大量临床及基础研究表明，黄芪建中汤临床应用广泛，可以治疗多系统疾病且有较好的临床效果。笔者从文献计量学角度进行可视化分析，以期宏观把握黄芪建中汤的研究现状及前沿趋势，从而为后续相关研究提供思路。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略 计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网），检索式：“主题（精确）”，以“黄芪建中汤”为检索词，检索时间范围为自建库至2022年3月31日。

1.2 文献筛选标准

1.2.1 纳入标准 黄芪建中汤研究相关的期刊文献。

1.2.2 排除标准 （1）仅包含摘要的文献；（2）会议论文、报纸、科普宣传、新闻报道、学位论文等；（3）重复发表的文献；（4）已撤回文献。

1.3 数据整理 采用NoteExpress3.2.0软件进行文献在线检索，排除重复文献，根据纳入和排除标准对所获文献的发文量、来源期刊、作者、文献类型、疾病类型等信息进行提取，使用Excel 2019对上述信息的各项数据进行统计分析。

1.4 研究方法 将纳入文献以Refworks格式导出，采用CiteSpace 5.8.R1自带的格式转换功能完成数据转换，并对文献进行关键词共现及聚类分析，参数设置如下：CiteSpace的Time slicing中选择“2011—2022”，Years per slice选择“1”，Node Type设置为“Keywords”；选择标准“TopN=Top50”，筛选出每年出现频率最高的前50个关键词。将关键词共现的阈值设置为12，形成热点关键词共现网络；关键词聚类分析采用LLR算法，标记聚类标签并绘制关键词时间线图；关键词可视化分析裁剪方式选择Pruning：Pathfinder；采用Cytoscape3.9.0软件整合并构建“黄芪建中汤-疾病-靶点”网络图。

2 结 果

2.1 文献发文量趋势分析 根据纳入、排除标准及人工筛选最终纳入1 556篇文献。对文献发文量进行分析，可见本领域文献的年发文量呈整体上升趋势。发文情况大体可分为3个阶段：1963—1993年，发文量增长缓慢，年均发文在10～20篇；1994—2010年，发文量增长趋势较平稳，年均发文量在20～40篇；2011—2021年，发文量整体呈较快的增长趋势，年均发文量在80～100篇。在此期间，2016年、2018年发文量虽出现小波动下降，但之后出现波动上升的趋势，在2020年处于高峰期，达145篇。截止2022年3月31日数据收录完毕，虽然有关黄芪建中汤的期刊文献仅有31篇，但通过图1的走势可以预测黄芪建中汤的研究热度仍会有所上升。（见图1）

2.2 文献期刊分布 对1 556篇期刊文献按期刊来源进行统计，结果显示1 556篇文献分别刊载于314种不同期刊，其中发文量≥20篇的期刊有16种，16种期刊载文总和为462篇，占总文献量29.69%（462/1 556）。其中以《内蒙古中医药》载文量最多，为54篇。依据普赖斯定律[4]进行统计指最多载文）nmax=54，M≈5.503 9，取整数6，即载文量≥6篇的期刊就可作为该领域研究被引论文的核心期刊，通过统计分析载文量≥6篇的期刊有83种，占总期刊数的26.43%（83/314），根据普莱斯定律，核心期刊应占期刊总数的50%，故黄芪建中汤研究领域尚未形成显著的核心期刊群。（见表1）

表1 1963—2022年黄芪建中汤文献来源期刊（发文量≥20篇）

2.3 论文作者 对1 556篇期刊文献的作者进行统计分析，1 556篇文献中，共涉及作者2 628位，其中文献作者仅1位的论文数为888篇，合著论文为668篇，占42.93%（668/2 628），表明论文作者合作较低。（见表2）

表2 1963—2022 年黄芪建中汤文献作者合作情况

在2 628位作者中，参与发表论文量最多的作者是包素珍（17篇），以普赖斯定律公式确定核心作者M=0.749×≈3.09，取整数3，即以发表论文≥3篇的作者为核心作者。根据普莱斯定律，核心作者发文数超出发文总数1/2时，则核心作者群形成。据统计，发表论文≥3篇的核心作者有290篇，占文献总量18.64%（290/1 556），表明尚未形成相对稳定的核心作者群。（见表3）

表3 发文≥3 篇的作者

2.4 文献类型分布 对纳入的1 556篇文献进行文献类型分析发现，在1 556篇文献中，临床应用类文献载文量占总文献量的76.22%（1 186/1 556），其次为经验总结类文献，载文量占总文献量的9.38%（146/1 556），可见黄芪建中汤在临床中被广泛应用；实验研究类文献载文量居于第三，占总文献量的8.23%（128/1 556），说明黄芪建中汤的基础研究有较大的发展空间；理论探讨类文献载文量占总文献量的3.79%（59/1 556），说明对于黄芪建中汤的中医理论探讨及文献研究有待进一步深入挖掘。同时，随着网络药理学和大数据方法的兴起和发展，相关药物作用机制、临床应用规律的相关研究文献也逐渐增多，这在一定程度上体现了研究者多学科、多角度、多方法研究黄芪建中汤的思路，但由于这部分文献数量相对较少，故在归类中未体现。（见表4）

表4 1963—2022 年黄芪建中汤文献类型分布

2.5 疾病类型分布 对纳入的1 556篇文献进行疾病类型分析发现，在1 556篇文献中，黄芪建中汤临床治疗疾病较广，包括内科、儿科、妇科、五官科、精神病科、肿瘤科等，涉及消化系统、呼吸系统、循环系统、泌尿系统、血液系统、免疫系统、神经系统、内分泌系统等多个系统。其中治疗内科疾病文献居于首位，占比84.19%（1 310/1 556）；其次为儿科，占比3.86%（60/1 556）；肿瘤科占比2.70%（42/1 556），妇科占比2.25%（35/1 556），五官科占比0.64%（10/1 556），精神病科占比0.39%（6/1 556）。因黄芪建中汤可治疗多个系统疾病，故对频数≥5的疾病进行统计分析，疾病类型居于前7的依次为：胃溃疡、慢性胃炎、胃脘痛、慢性萎缩行胃炎、十二指肠溃疡、小儿腹泻、功能性消化不良，说明目前黄芪建中汤在治疗内科、儿科消化系统疾病中有着较高的应用价值。此外，在治疗肿瘤相关文献中，黄芪建中汤治疗肿瘤术后免疫功能及消化系统功能低下的文献有8篇，虽然较少，但从另一方面说明中医对治疗肿瘤放化疗术后出现的虚损性疾病有着独特的治疗优势，这也为深入研究黄芪建中汤提供了一个研究方向。（见表5）

表5 1963—2022 年黄芪建中汤治疗疾病类型分布

2.6 文献关键词分析

2.6.1 关键词共现分析 文献关键词是对文献内容的高度概括和凝练，可以反映出一篇文献的核心内容和重要信息。从文献的高频关键词中可以窥探一个领域的研究热点及趋势[5]。为更精确地分析黄芪建中汤近年来研究热点，本研究选取近10年（2011—2022年）的文献进行关键词分析。将黄芪建中汤文献绘制共现网络图谱，网络视图密度0.009 3，出现节点为377个，连线659条。高频关键词显示临床疗效频数最高（213），结合其他高频词可以看出黄芪建中汤主要运用于临床，治疗的优势病种为脾胃虚寒型胃溃疡、慢性胃炎、胃脘痛等消化系统疾病，研究的关注点多侧重于临床疗效。（见表6）

表6 2011—2022年高频关键词 （频数≥20）

2.6.2 关键词聚类分析 聚类分析是通过一定的方法将没有分类信息的数据按相似程度归类的过程，可以从不同角度展示出研究领域的分布情况[6]。在关键词共现网络基础上，采用LLR检验算法进行关键词聚类分析，图2显示黄芪建中汤研究领域的载文热点共形成10个聚类，按Q值>0.3、S值>0.5的标准，本研究可视化Q值为0.628 8，S值为0.731 7，说明此聚类划分合理、可信。通过查看聚类标签及聚类关键词，将聚类标签进行人工提取。（见表7）

图2 2011—2021 年黄芪建中汤期刊文献关键词共现网络图

表7 黄芪建中汤期刊文献中关键词聚类明细

结合关键词聚类图和关键词聚类明细分析，关键聚类#0为最大聚类，主要反映了黄芪建中汤治疗胃溃疡临床效果显著。同时聚类关键词包括生活质量、奥美拉唑，说明黄芪建中汤联合奥美拉唑治疗胃溃疡能够有效控制疾病发展，可改善患者胃动素水平、胃泌素水平及血清细胞因子，从而减轻临床症状，改善患者焦虑、抑郁状态，降低复发率，进而提高患者生活质量[7]。聚类#2、#3、#4、#8同样是黄芪建中汤的临床应用，根据聚类词可以看出该领域主要研究的是黄芪建中汤对脾胃虚寒型消化系统具体疾病的治疗、慢性肾炎的治疗及临床机制研究。

聚类#1、#9的标签分别为张仲景、加减治疗，以小建中汤、学术思想、医案、女性为聚类关键词聚类而成，说明该领域主要是黄芪建中汤的中医基础理论研究及加减的临床应用。聚类#5的标签为名医经验，由仝小林、徐基平、傅有执等聚类关键词组成，表明该领域研究类型以各医家临床应用黄芪建中汤治疗各类疾病经验总结为主。其中以仝小林在该领域的临床经验最具有代表性。仝小林以态靶辨证结合中医西医优势，从整体调态-“宏观定态”，从局部打靶-“微观定靶”，态靶结合，全面对抗疾病的观点治疗疾病[8]，临床以黄芪建中汤为态（病）之靶，加减之药为标（症）之靶治疗消化系统疾病临床疗效显著[9]。

聚类#6的标签为四君子汤，由左金丸、复方中药等关键词聚类而成，说明该领域以辨证治疗慢性胃炎为主。聚类#7的标签为免疫功能，由肺癌、脾气虚、微环境、培土生金等病名及治疗原则的聚类词构成，说明该领域主要是实验研究，集中于肿瘤术后及腹泻患儿免疫功能的改善[10]。动物实验研究表明，黄芪建中汤可通过改善肺癌小鼠的免疫水平、下调肿瘤组织cyclin D1 mRNA的表达，从而达到抑制肿瘤生长的作用[11]；罗璐[12]通过临床观察发现，黄芪建中汤能够显著改善患者的营养状况相关指标、有效增强患者机体免疫功能，改善疾病预后。

将关键词共现图谱转换为时线图，从时间线视图上可以看出聚类之间的关系和不同关键词首次出现的时间。聚类#0～#5文献较多，时间跨度2011—2021年，说明黄芪建中汤一直以来的研究领域主要在临床应用方面，主要治疗消化系统疾病。聚类#7文献较少，时间跨度2011—2020年，并出现小鼠、化疗等关键词，说明黄芪建中汤对改善人体免疫功能方面一直处于研究状态。聚类#8、#9持续时间较短，说明在一段时间内，黄芪建中汤临床研究热点范围在扩大，临床治疗疾病类型在增加。（见图3）

图3 2011-2021 年黄芪建中汤研究文献关键词时间线图

2.6.3 关键词突现分析 突现词分析是通过对词频的考察，将特定时间内变化较高的关键词从主题词中探测出来，可以展现不同时期的研究热点，为学科的发展作引导[13-14]。通过分析得出9个突现关键词，其中“疗效观察”和“不良反应”突现强度最强，说明黄芪建中汤的临床疗效和安全性在临床应用中受到广泛关注。从关键词突现中还可看出2015年之前黄芪建中汤大多单方应用于临床，自2018年后为提高临床疗效大多联合三联疗法、四联疗法，或针对不同证型的消化系统疾病合用理中汤、佛手散、左金丸等中药复方，或联合针刺、中药穴位贴敷治疗。临床联合用药提高了治疗的总有效率，缩短临床症状缓解时间，效果优于单纯常规四联疗法，安全性高[15]。在未来发展趋势中，中西医结合治疗疾病的安全性和不良反应仍将是临床关注热点。（见图4）

图4 2011-2021 年黄芪建中汤研究文献关键词突现图2.7 “黄芪建中汤-疾病-靶点”网络构建

从1 556篇文献中筛选出71篇实验文献，并从中统计分析黄芪建中汤治疗疾病的作用机制，提取相关疾病和靶点，采用Cytoscape3.9.0软件构建“黄芪建中汤-疾病-靶点”网络，节点大小按节点的Degree值变化设置。从图5可以看出，黄芪建中汤药理实验的文献多集中对于慢性萎缩性胃炎、胃溃疡疾病的探讨，TNF-α、IL-6、SOD、CASP3、AKT1、Bcl-2、Bax等多为黄芪建中汤药理作用靶点，表明黄芪建中汤可以通过改善炎症反应、平衡氧化、抑制细胞凋亡、调节免疫、保护胃肠黏膜等多途径、多靶点防治消化系统疾病[16-20]。由于黄芪建中汤复方成分的整体性及复杂性，相关黄芪建中汤药理实验的文献相对较少，实验数据较少，故未在此处做深入分析。从另一方面也提示了系统研究黄芪建中汤复方整体作用、体内代谢调控机制，才能客观、全面、有效、科学地服务临床。

图5 “黄芪建中汤-疾病-靶点”网络图

3 讨 论

本研究通过文献计量学、借助NoteExpress、CiteSpace等软件，对数据库中1 556篇黄芪建中汤相关文献进行分析。从发文数量看，黄芪建中汤相关文献数量呈波动增长趋势，发文趋势大致可以分为2个主要阶段：1963—2010年，年发文量稳定但发文量较少。2010—2021年，发文量呈整体上升阶段，年发文量明显增加并呈波动增长趋势。这一阶段由于国家制定的科技发展规划中，将中医药科研项目放到了一个重要的位置，特别是在《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006—2020年）》的指导下设立了国家科技支撑计划，加强科研工作，其中将“中医治疗常见病研究”“名老中医临床经验、学术思想传承研究”“中医药标准规范技术体系研究”3个中医药项目纳入其中[21]。同时2018年国家中医药管理局会同国家药品监督管理局制定《古代经典名方目录（第一批）》的公布，长足地促进了中医药科研工作的发展，加强了对中医经典名方的深入研究和关注。从期刊类型分布看，《内蒙古中医药》载文量最多，但未形成核心期刊群，说明核心期刊对黄芪建中汤的文献刊载较少，现有黄芪建中汤的发文水平还达不到核心期刊的刊载要求，该方的学术研究影响力有待进一步提高。从论文作者来看，当前黄芪建中汤研究领域正在逐步形成一批比较有影响力而且研究有持续力的核心作者。其中包素珍、刘旺根、王雪萍等科研产出较高，在黄芪建中汤作用机制、临床应用方面开展了深入、持续、系统的研究。

从文献类型、疾病分布关键词共现情况来看，黄芪建中汤的主要研究方向仍是临床应用，其次是经验总结，而动物实验及药理实验研究相对较少。从疾病分布来看，虽涉及多个系统不同科属的疾病，但以内科、儿科脾胃虚寒型的消化系统疾病为主。《金匮要略》载：“虚劳里急，诸不足，黄芪建中汤主之。”虽言黄芪建中汤为虚劳证而设，然究其原因仍在于中焦脾胃[22]。《黄帝内经》亦言：“脾胃为气血化生之源”“人以胃气为本”，强调脾胃的重要性。《伤寒论今释》中：“古人称脾胃为中州，胃主消化，脾主吸收……建中者，建立脾胃之谓。”所以建中者建立、加强中焦脾胃之气也，故而黄芪建中汤在临床中多治疗脾胃虚寒型消化系统疾病。

从关键词共现分析来看，黄芪建中汤主要治疗脾胃虚寒型胃溃疡，对胃黏膜具有保护作用，临床多与西药奥美拉唑联合应用。临床观察表明两者联合应用有利于缩小溃疡面，可改善患者的病情症状，且安全性高[23-24]。此外，白敏[25]通过动物实验研究发现，黄芪建中汤可以改善脾虚型胃溃疡模型大鼠的生存状况，其机制可能与黄芪建中汤干预JAK2/STAT3通路激活所介导的胃黏膜免疫屏障功能障碍有关。从关键词聚类分析中可以看出，黄芪建中汤具有治疗慢性肾炎及调节免疫功能的作用。临床观察表明黄芪建中汤可以降低CD4+表达，抑制CD8+、Th17、IL-17水平，其机制可能是通过介导Th17，抑制IL-17与受体结合，从而达到抗炎、改善免疫能力、治疗慢性肾炎的作用[26]。对于调整免疫功能，动物实验表明黄芪建中汤能增加自然杀伤细胞（NKC）、IL-2及IFN的活性，从而提高机体免疫功能[27]。对于肺癌的治疗，实验研究发现加味黄芪建中汤对脾气虚肺癌模型具有较好的干预效果，其机制可能与降低miR-574-5p的表达进而抑制Wnt/β-catenin信号传导途径的激活有关[28]。此外，动物实验还表明，黄芪建中汤还可改善慢性阻塞性肺疾病大鼠呼吸系统的症状和体征，提升糖尿病胃轻瘫大鼠的胃动力，说明黄芪建中汤还有调节能量代谢，促进胃动力的作用[1]。

“黄芪建中汤-疾病-靶点”网络图谱分析显示，黄芪建中汤有关药理实验研究热点主要集中在胃肠黏膜的修护方面，其作用机制主要涉及抗炎、平衡氧化、调节胃黏膜细胞凋亡。研究表明黄芪建中汤能够阻断PI3K/AKT以及NF-κB等炎症信号通路的表达，降低IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-8等炎症因子表达，抑制炎症反应从而保护胃黏膜，抑制溃疡形成。其还可下调PCNA、抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，增加促凋亡蛋白Bax的表达，从而改善胃黏膜组织形态学变化、调节胃黏膜细胞的增殖与凋亡失衡状态[19]。临床观察发现，黄芪建中汤能够通过调节机体生物酶、氧化应激等生化反应来影响氨基酸代谢通路，进而有效提高MOT、G-17、SOD等分泌水平，调节PGⅠ/PGⅡ平衡，从而减少对机体的损伤[29-30]。近年来，由于对黄芪建中汤深入的实验研究及“脑-肠互动”学说的兴起，黄芪建中汤镇静解痉、抗氧化的作用为治疗神经系统疾病奠定了基础[1]，这为黄芪建中汤的研究提供了新视角和新方向。

4 小 结

黄芪建中汤研究范围较广泛，尤其是对于其治疗消化系统疾病研究较深入，多从临床应用、临床观察、经验总结、动物实验等多方面、多学科进行交叉研究。有关黄芪建中汤药理实验文献虽少，但也证实了其多途径、多靶点的治疗特点。在临床应用方面，黄芪建中汤除治疗消化系统疾病外，还可治疗神经系统、免疫系统、循环系统、妇科等其他虚损性疾病，而有关这方面的临床实验、药理实验文献记载较少，现代科学依据尚不充实。近年来，对于黄芪建中汤中医基础理论的研究也在逐渐减少，黄芪建中汤作为治疗虚损证的经典用方，是治疗虚寒型脾胃病之常用方，临床疗效卓越，故研究者应做好相关经典理论基础研究，阐明经方机理，明经方之用，以中医基础理论为指导开展多学科交叉研究。由于中医复方的整体性、复杂性，目前有关黄芪建中汤整体性代谢研究、复方制剂工艺、质量控制等相关研究相对较少，今后应当加强对黄芪建中汤复方配伍比例、饮片炮制、服用方法等关键信息的深入梳理考证，完善其相关代谢组学研究、质量控制方法和复方制备工艺技术，为古代经典方剂的传承发扬、临床应用及产品开发提供参考标准和实验依据。