曲安奈德联合阿柏西普治疗雷珠单抗应答不良的湿性年龄相关性黄斑变性

杨倩倩,刘德成,关 微,刘 懿

0 引言

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,ARMD)是目前全球最主要的致盲性眼病之一[1]。其中湿性ARMD是以脉络膜新生血管的形成为主要病理特征[2-3]。目前临床上将抗血管内皮生长因子(VEGF)药物作为治疗湿性ARMD的一线药物[4],但仍有一部分患者多次抗VEGF重复注射同一类药物治疗后,反应不佳,出现视力丧失[5],即难治性ARMD。我们2018-06/2020-05对雷珠单抗治疗ARMD应答不良的患者转换用药,阿柏西普玻璃体内注射及曲安奈德筋膜下注射联合治疗湿性ARMD,其安全性和疗效临床分析,报告如下。

1 对象和方法

1.1 对象难治性ARMD 60例60眼均为玻璃体注射雷珠单抗注射液后治疗效果不佳者(治疗效果不佳的指标:初始治疗无应答或反应差,初始治疗有效停药后复发,或者开始治疗有效维持期间又反复,开始治疗无应答是经过3针雷珠单抗治疗后,OCT上皮视网膜渗出液无明显吸收,最佳矫正视力(BCVA)无改变。开始反应较差者是视网膜渗出液与BCVA均暂时改善,但最后渗出液未完全吸收,BCVA无明显提高,还有部分患者经过雷珠单抗治疗后视网膜下渗出液吸收,BCVA明显提高,中断治疗后或维持治疗期间病情又复发)。纳入标准:(1)年龄≥50岁;(2)OCT显示黄斑区视网膜层间囊样水肿或视网膜下积液等ARMD表现;(3)病史≥6mo且1mo内未接受抗VEGF药物治疗;(4)前6mo内玻璃体注射雷珠单抗注射液治疗≥4次;(5)抗VEGF治疗期间持续性存在黄斑囊样水肿和(或)视网膜下积液。排除标准:(1)既往就诊史不详;(2)屈光介质不清晰,影响眼底检查者;(3)患者伴有视网膜静脉阻塞、糖尿病视网膜病变或其他原因所致的视力下降的疾病;(4)治疗前6mo内或治疗后随访期间接受眼底视网膜光凝治疗者;(5)临床病历资料不完整者;(6)肾功能异常者。按单双日就诊分组:阿柏西普对照组及阿柏西普联合曲安奈德观察组各30例30眼。其中男28例28眼,女32例32眼;年龄51～76(平均65.25±9.48)岁,平均病史10.12±4.42a。两组患者性别、年龄、眼压、治疗前BCVA(LogMAR)、黄斑中心凹厚度(CMT)比较,差异均无统计学意义(P>0.05,表1)。本研究遵循《赫尔辛基宣言》,经郑州市第七人民医院伦理委员会审核批准,所有患者均获知情同意并签署书面知情同意书。

表1 两组湿性年龄相关性黄斑变性患者基本情况

1.2 方法

1.2.1 观察组治疗方法后部眼球筋膜下注射曲安奈德联合玻璃体内注射阿柏西普,常规皮肤消毒后,盐酸丙美卡因滴眼液滴眼3次后,在颞下方穹窿部结膜下做小切口,约1mm,暴露出巩膜。用自备弧形冲洗针紧贴巩膜壁进入眼球筋膜下约16mm处,将去除赋形剂的40mg/mL曲安奈德缓慢注射。而后用5%聚维酮碘冲洗结膜囊消毒后进行3次皮肤消毒,然后用5%聚维酮碘冲洗结膜囊消毒。有晶状体眼注射部位在角膜缘后3.5～4.0mm,无晶状体眼或人工晶状体眼注射部位在角膜缘后3.0～3.5mm。注入深度至5～6mm,注入0.05mL阿柏西普后。无菌棉签按压30s,涂抗生素眼膏,遮盖无菌敷料。术后左氧氟沙星滴眼液滴眼1～2wk。术后每日行裂隙灯检查观察前房情况及眼压测量。

1.2.2 对照组治疗方法对照组玻璃体注射阿柏西普方法同观察组玻璃体注药部分。

1.2.3 观察指标两组患者药物注射前和分别给予单纯阿柏西普眼内注射和阿柏西普联合曲安奈德筋膜下注射3次后1、3、6mo检查BCVA(LogMAR)、CMT、眼压测量。

2 结果

2.1BCVA 两组治疗前后各时间点BCVA比较,差异有统计学意义(F时间=7976.93、F组间=314.51、F时间×组间=358.15,均P=0.0001)。两组治疗后各时间点BCVA均较治疗前明显提高,且观察组效果优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组治疗前后不同时间点BCVA比较

2.2CMT 两组治疗前后各时间点CMT比较,差异有统计学意义(F时间=2913.38、F组间=118.22、F时间×组间=65.56,均P=0.0001)。治疗后1、3、6mo,对照组和观察组CMT值均低于治疗前,且观察组效果优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05,表3)。

表3 两组治疗前后不同时间点CMT的比较

2.3 眼压两组治疗前后各时间点眼压比较,差异有统计学意义(F时间=2913.38、F组间=118.22、F时间×组间=880.21,均P=0.0001)。治疗后各时间点两组眼压比较,差异均有统计学意义(P<0.05),见表4。治疗后1mo,观察组眼压较治疗前有明显升高,且仍在正常范围内。

表4 两组治疗前后不同时间点眼压的比较

3 讨论

湿性ARMD又称新生血管性ARMD,其发病机制是在VEGF的参与下,黄斑区出现脉络膜新生血管,而后突破玻璃膜,引起视网膜出血、渗出,最终导致黄斑中央视力丧失[6]。治疗方法主要包括抗VEGF药物玻璃体内注射、视网膜激光光凝、光动疗法(PDT)等,其中抗VEGF药物雷珠单抗是一线治疗方案[7]。雷珠单抗是由VEGF-A异构体抗体片段与单克隆抗体结合形成的血管生成抑制剂,通过抑制内皮细胞有丝分裂使VEGF失活,有减少新生血管渗漏、减轻黄斑水肿、改善视力等作用,在治疗湿性ARMD方面取得了显著疗效[8]。然而,仍有部分患者在长期使用雷珠单抗治疗后效果不佳,这可能与耐药现象和快速抗药有关,耐药现象可能是患眼内VEGF及其受体信号转导变化、表达增加或脉络膜新生血管生长刺激物向其他生长因子转移[9],快速抗药反应是指短期内使用同种药物后,对药物的反应敏感性急剧降低,其可以发生在初始剂量之后[10]。对于这类对雷珠单抗应答不良的难治型湿性ARMD患者,我们通常转换用阿柏西普眼内注射液,与雷珠单抗相比,阿柏西普不仅有更高的亲和力和更长的半衰期,还可靶向作用于VEGF其他家族成员,抑制新生血管的同时还抑制炎症反应。这种特性产生的效果,表现出治疗湿性ARMD的优势。使CMT下降,而且使血管走形趋于正常形态,减少缺血性改变[11]。

本研究中,对照组单纯以阿柏西普眼内注射液玻璃内注射治疗,观察组以阿柏西普玻璃体内注射联合曲安奈德筋膜下注射治疗,两组患者BCVA均较治疗前明显提高,且观察组的联合治疗方案较对照组治疗视力提高更快,治疗后不同时点BCVA差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组在治疗后1、6mo时患者BCVA最佳,治疗后3mo稍差,但仍较治疗前好转。两组治疗后1、3、6mo CMT均明显下降,两组各时间点CMT均低于治疗前,两组同时间点对比差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后各时间点眼压均有升高,但观察组联合治疗方案升高范围较对照组稍高,但均在正常范围内,组间差异均有统计学意义(P<0.05)。

阿柏西普玻璃体内注射联合曲安奈德眼球筋膜下注射有效提高视力,降低湿性ARMD患者的CMT,缓解炎症反应程度,改善视觉功能,且未造成明显的眼压波动[12],总体而言,相比于单纯阿柏西普玻璃体腔注射,阿柏西普玻璃体腔注射联合曲安奈德筋膜下注射的临床效果更优,阿柏西普抑制新生血管,曲安奈德抗炎,稳定血管屏障,降低毛细血管通透性,且研究表明,曲安奈德经后筋膜囊注射可在玻璃体内达到较高的药物浓度[13],且并发症少。两者联合用药后通过不同作用机制在改善湿性ARMD中起到了协同作用[14]。一方面能减少注药次数,另一方面减少激素引发的并发症。

所以,阿柏西普玻璃体内注射联合曲安奈德眼球筋膜下注射,是治疗雷珠单抗治疗应答不佳的难治性ARMD患者的有效手段之一。