低能量红光对近视儿童脉络膜厚度和等效球镜度及眼轴长度的影响

谷志明,兰长骏,钟维琪,周桂梅,廖 萱

0 引言

近年来,近视已经成为了严重的公共卫生问题。现阶段研究表明,近距离用眼时间增长、户外活动减少以及受教育程度提高等均与近视形成和发展密切相关[1-2],同时也鉴定出多个近视相关易感基因[3],提示环境和遗传因素共同作用促进近视发生发展,但其病因仍未阐明。近视引起的眼轴增长和眼球结构改变增加了黄斑变性、视网膜脱离、白内障及青光眼等严重并发症的风险,甚至造成不可逆的视觉损害[4]。因此,延缓近视进展,并抑制眼轴增长引起的相关并发症则尤为重要[5]。研究发现同样波长的光线可以对动物的屈光状态产生不同影响。具有较长波长的红光可以导致豚鼠出现近视,然而红光可以抑制灵长类动物的眼球发育,使用红光对灵长类动物进行干预后,其近视屈光度及眼轴长度(AL)增速明显放缓,表现出一定的近视控制作用[6-7]。基于红光可以抑制灵长类动物近视发展,部分学者进行了红光控制近视的临床研究。已有部分临床研究对使用低能量红光控制近视的效果进行了初步探索,但各研究样本量少,且随访周期不一致。因此本文拟对目前已发表的关于红光控制近视进展相关研究进行Meta分析,以期为临床实践提供循证依据。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 检索策略检索的中英文数据库分别为Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据库、维普网、中国生物医学文献数据库;检索时间为建库至2023-01;检索内容为所有使用红光干预近视进展的相关研究。仅纳入中文及英文文献。英文检索关键词包括Myopia、Red light、Randomized controlled trials(RCT)的主题词、副主题词及自由词。中文检索关键词包括近视、红光、随机对照试验的主题词及自由词。

1.1.2 纳入标准(1)研究类型为随机对照试验(RCT);(2)研究对象年龄<18岁;(3)干预措施为波长650±10nm的红光;(4)以脉络膜厚度(ChT)和等效球镜度(SE)及AL作为结局指标,且基线数据及终点的变化值完整;(5)随访周期≥3mo。

1.1.3 排除标准(1)非中英文文献;(2)结局指标与研究目的不符的文献;(3)无法有效提取数据和获取原文的文献;(4)会议报告文献;(5)同一研究数据的二次分析文献。

1.2 方法

1.2.1 文献筛选流程两位独立的研究人员按照制定的检索策略分别进行检索,文献检索完毕后进行汇总,根据文献题目及摘要剔除重复文献、会议论文、病例报告、综述等在研究目的之外的文献。通过全文阅读剩余文献,严格按照纳入及排除标准进行二次筛选。最终汇总两名研究人员所筛文献并进行交叉比较,以确定最终纳入Meta分析的文献。若所纳入文献存在较大异质性,则交由第三位研究人员确定是否继续保留该文献。

1.2.2 文献基本信息提取提取文献作者、国家及地区、出版年份、研究类型、研究对象年龄、样本量、干预措施、研究时长、基线ChT、SE及AL、干预后的ChT、SE及AL相关数据。

1.2.4 文献质量评价分别从随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、数据完整性、选择性研究报告及发表偏倚等方面,并按照《Cochrane干预措施系统评价手册》所提供的方法对即将纳入分析的随机对照试验进行偏倚风险及质量评价。

统计学分析:从文献中提取出来的ChT、SE及AL数据使用Revman5.4软件完成分析,统计效能通过计算加权均数差(weighted mean differences,WMD)和95%CI来确定,检验水准为α=0.05。通过Q统计量及I2值来判断各项研究间的异质性;若P>0.05或I2<50%表明各研究间异质性不具有统计学意义,使用固定效应模型进行分析;若P<0.05或I2>50%表明各研究间异质性具有统计学意义,使用随机效应模型进行分析。使用逐一剔除法对纳入分析的文献进行敏感性分析。检测发表偏倚的Egger检验使用STATA12.0软件完成。

2 结果

2.1 文献检索结果在8个数据库中,共检索出相关文献392篇,其中中文文献164篇,英文文献228篇。剔除重复文献后,中文文献剩余76篇,英文文献剩余115篇。再阅读标题和摘要,排除综述、会议论文、病例报告等无关文献155篇;阅读文献全文,发现研究对象及研究目的与本次Meta分析不相符的文献21篇、同一课题组数据二次分析文献1篇、干预措施不符的文献2篇、随访周期不符的文献1篇以及非RCT研究3篇并予以排除,最终纳入8篇文献,其中英文文献5篇,中文文献3篇。筛选步骤见图1。

图1 文献筛选流程图。

2.2 纳入研究基本特征及文献偏倚质量评价符合纳入标准的文献共有8篇[10-17],均为RCT。研究基本特征见表1。纳入的所有研究中,有7篇文献[10-16]提供了ChT和SE的基线及终点数据或变化差值,8项研究[10-17]提供了完整的AL基线及终点值;因此本研究以干预前后的ChT、SE和AL变化差值作为分析对象。文献质量评价图结果显示,尽管8项研究[10-17]均是RCT且研究的主要结局指标报道完整,但不同研究过程中的盲法实施均有所差异,且部分研究没有详细描述失访病例对结论的影响,由此可能出现选择性报道结果并导致偏倚风险增加(图2)。

图2 偏倚风险评价图 A:偏倚风险总结图;B:偏倚风险百分图。

表1 研究基本特征

2.3Meta分析结果

2.3.1 红光干预前后对ChT的影响纳入的研究中,7项研究[10-16]报道了红光干预近视前后的ChT基线、终值或变化值,本研究根据相关数据进行分析。异质性检验提示异质性较强(P<0.001,I2=93%),因此采用随机效应模型合并效应量进行分析。Meta分析结果表明红光干预可以有效增加ChT,差异有统计学意义(WMD=37.81,95%CI：21.55～54.07,P<0.001)。但用于分析ChT变化的各项研究异质性较强,逐一剔除文献后异质性仍然较高,可能是由于各项研究间基线数据及随访周期不一致,导致测量的ChT变化值差异较大所致,见图3。

图3 红光干预后的ChT变化。

2.3.2 红光干预前后对SE的影响有7项研究[10-11,13-17]报道了红光干预近视前后的SE基线、终值或变化值,因此纳入分析。合并结果显示各项研究间异质性较强,因此采用随机效应模型合并效应量进行分析(P<0.001,I2=84%)。造成SE存在较强异质性的原因可能是各研究间纳入的屈光度范围差异较大所致。Meta分析结果表明对照组的SE进展速度较快,红光可以有效抑制近视SE增加,且差异有统计学意义(WMD=0.58,95%CI：0.46～0.71,P<0.001),见图4。

图4 红光干预后的SE变化。

2.3.3 红光干预前后对AL的影响纳入的研究中,8项研究[10-17]报道了红光干预近视前后的AL,我们根据终点和基线数据计算红光干预前后的AL变化差值并对其进行分析。异质性检验提示存在较强的异质性(P<0.001,I2=85%),因此采用随机效应模型合并效应量进行分析。Meta分析结果表明红光干预可以有效抑制AL增加,差异有统计学意义(WMD=-0.31,95%CI：-0.39～-0.24,P<0.001),见图5。

图5 红光干预后的AL变化。

2.4 敏感性分析对纳入本研究的8篇文献[10-17]中ChT、SE及AL的变化差值进行敏感性分析。使用逐一剔除法对比剔除前的研究结果显示ChT变化差值的合并效应量异质性变化较为稳定。而SE与AL的合并效应量在剔除Lei Tian[16]的文章后,异质性明显降低,差异有统计学意义(均P<0.001,表2)。

2.5 不同结局指标的发表偏倚利用STATA12.0软件进行Egger检验对ChT、SE和AL变化差值的发表偏倚进行分析。结果显示,红光干预前后的ChT和SE的变化差值均不存在发表偏倚(ChT:t=0.74,P=0.494;SE:t=0.87,P=0.413);而AL的变化差值存在发表偏倚(t=-2.41,P=0.042),造成发表偏倚的原因可能与纳入研究的基线AL及样本量差异较大有关(图6)。

图6 Egger检验图 A:ChT;B:SE;C:AL。

3 讨论

目前临床近视防控手段主要包括角膜塑形镜为代表的光学矫正以及阿托品眼液为代表的药物治疗等。角膜塑形镜是采用逆几何设计的硬性角膜接触镜,通过机械作用减少角膜中央上皮细胞层厚度使角膜曲率变平,暂时性降低部分近视屈光度以满足日间视力需求,并形成周边视网膜近视性离焦而延缓AL增长[18]。但因其直接与角膜表面接触,容易引起角膜机械性损伤并增加感染的风险,长时间使用可能引起角膜知觉减退等不良反应,且由于其制作材料的特殊性会影响配戴舒适度,导致部分儿童依从性不良,致使其应用受到严格限制[19-22]。阿托品可与眼部的乙酰胆碱受体、毒蕈碱受体及多种生长因子受体结合,改善脉络膜血流供应,缓解巩膜缺氧,促进巩膜胶原纤维形成,以及视网膜多巴胺分泌,从而抑制AL增长和近视进展[23-25]。然而阿托品控制近视的功效与其浓度正相关,浓度提高增加了瞳孔散大、视近模糊、调节集合力及立体视觉降低等不良反应的出现,而停药后近视反弹明显[26-27]。尽管低浓度阿托品可在一定程度上避免这些不良反应,但近视年龄、初始近视度数以及父母遗传等因素均会导致其疗效降低[28-30]。因此,更加安全有效的近视防控手段仍然值得探索。

光照作为一种低成本且有效的近视防控手段受到关注。研究表明,户外活动时间减少所致光照时间不足是引起学龄期儿童出现近视的主要原因,延长户外活动时间可以调节视网膜多巴胺信号传导,还可以促使脉络膜增厚而影响儿童的近视易感性,从而减缓近视进展。而较长时间内暴露于暗光环境下的儿童近视比例高于接受户外明光刺激的儿童,进一步说明光照对抑制近视的发展有重要影响[2,31-35]。Zhang等[35]在总结光照与近视的关系后发现,增加光照强度及延长光照时间是减少近视发生的有效手段。除光照强度及光照时间外,光线波长、光照节律和频率均能影响眼球屈光发育[36]。研究发现,620nm波长红光促进小鸡视网膜的多巴胺分泌增加[37],饲养于624±10nm红光环境中的树鼩屈光状态呈远视,且AL增速减缓[38],使用630nm波长红光对灵长类动物进行干预后,其近视屈光度及AL增速明显放缓[6,39],提示长波长红光可能在抑制近视进展和延缓眼球近视化过程中扮演了一定角色。部分学者进行了650nm波长低强度红光控制近视的临床研究,但样本量较小且应用效果不一。因此,本文拟对已发表的红光控制近视的相关研究进行Meta分析,了解低能量红光对近视患者ChT、SE和AL的影响及控制近视的效果。合并研究数据后的结果表明低能量红光可明显增加近视儿童ChT,并能抑制近视SE及AL增长,且差异分别具有统计学意义(P<0.001),提示低能量红光可在一定程度上延缓近视发展。一项RCT结果显示,重复低水平红光控制近视的效果优于0.01%低浓度阿托品,提示其可能具有更佳的近视控制功效[40]。有研究观察到应用重复低能量红光减缓近视屈光度进展可能与其短时快速的增加脉络膜血流供应有关[41];需要注意的是,重复低能量红光还可出现AL缩短等现象[42],但其具体机制仍需要更多探索。另有研究报道停止使用红光干预近视后,短期内可以出现ChT变薄、SE和AL均明显增加等近视反弹变化[14-15]。由于红光用于近视防控刚刚兴起,其长期疗效,不良反应和潜在风险仍有待深入研究。

本研究仍存在一定的局限性:(1)目前有关红光干预与近视相关的临床研究较少,且临床研究均集中于中国境内,一定程度上可能影响结论的准确性;(2)纳入的各项研究样本量、基线数据以及随访周期的差异可能造成结果偏倚;(3)虽然纳入研究均为RCT,部分研究结果以均数±标准差直接呈现,另一部分研究结论以中位数和四分位间距呈现,统计学异质性可能导致结论的异质性增大。

综上所述,现有研究证据支持低能量红光可抑制近视SE增加,并且通过促进脉络膜变厚而抑制AL过快生长,从而一定程度上控制近视,但其在更长时间的疗效及不良反应方面缺乏足够证据。现阶段将红光应用于近视防控需严格遵循相关指南及专家共识[43-44];目前市场上红光产品层出不穷,国家有关部门应出台相关法规对其生产、销售及使用进行积极监管,以利于将其更好地投入临床应用。同时,后续还需要设计严格的样本量大且随访周期长的随机对照试验,对其控制近视的长期效果及不良反应等进行全面的综合评价,充分避免目前存在的局限性,才能为近视防控提供更有意义的循证医学证据。