血糖波动与2型糖尿病合并代谢相关脂肪性肝病的相关性

张莉莉，翁孝刚，姚姝帆

(新乡医学院第三临床学院,河南 新乡 453003)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)与肥胖、胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、代谢障碍密切相关。2020年国际专家达成共识正式把NAFLD命名为代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD),这突出了代谢功能紊乱在MAFLD发病中的重要作用[1-2]。MAFLD在一般人群中的患病率约为25.0%,在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者中可高达75.0%[3-4];而T2DM又可增加MAFLD发生肝硬化、肝纤维化、肝癌的风险[5]。一项针对50万人的前瞻性研究发现,高血糖水平与糖尿病患者发生MAFLD的风险相关,血糖控制不佳可能会促进T2DM患者并发MAFLD[6]。近年来,血糖波动逐渐成为评估血糖控制的重要指标,较传统的金标准糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)更能反映血糖变化。目前,监测血糖的方法主要有2种:一种是动态血糖监测(continuous glucose monitoring,CGM),CGM可连续、完整地反映血糖情况,但因CGM价格昂贵、操作复杂而在临床未能普及;另一种是自我血糖监测(self-monitoring of blood glucose,SMBG),每日测量7～8次血糖值,这可较为准确地估计糖尿病患者的血糖波动,且与CGM有较好的相关性。尽管关于血糖波动与糖尿病大血管、微血管等并发症的相关研究较多,但探讨血糖波动与T2DM合并MAFLD的相关研究较少。基于此,本研究通过SMBG计算血糖水平标准差(standard deviation of mean blood glucose,SDBG)、餐后血糖波动幅度(postprandial glucose excursions,PPGE)、最大血糖波动幅度(large amplitude of glycemic excursions,LAGE),探讨血糖波动与T2DM合并MAFLD的关系,为临床T2DM合并MAFLD的防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2021年1月至2021年10月新乡医学院第三附属医院内分泌科收治的T2DM患者230例为研究对象,其中男138例,女92例;年龄18 ～ 80(53.91±13.56)岁。病例纳入标准:(1)符合2020版《中国2型糖尿病防治指南》[7]中T2DM的诊断及分型标准;(2)符合《代谢相关脂肪性肝病新定义的国际专家共识简介》[8]中MAFLD诊断标准;(3)年龄18～80岁;(4)病历资料完整;(5)患者或家属知情同意。排除标准:(1)合并糖尿病酮症酸中毒、高渗高血糖综合征等糖尿病急性并发症者;(2)其他分型糖尿病者;(3)合并皮质醇增多症、甲状腺功能亢进等其他影响糖代谢的疾病者;(4)近期应用糖皮质激素治疗者;(5)合并酒精性、病毒性、自身免疫性或药物性肝病者;(6)合并严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、严重感染者;(7)合并急性心肌梗死、失代偿期心力衰竭及急性脑血管病者;(8)合并精神疾病不能配合者。本研究获得新乡医学院第三附属医院伦理委员会审核批准,患者或家属签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集通过查阅病历收集患者的性别、年龄、病程、身高、体质量、收缩压、舒张压,并计算体质量指数(body mass index,BMI)。

1.2.2 实验室指标的检测抽取患者空腹肘静脉血 5 mL,应用生物化学仪检测空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triacylglycerol TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C),总胆红素、结合胆红素、未结合胆红素、白蛋白(albumin,ALB)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)水平;应用全自动糖化血红蛋白分析仪测定HbA1c;采用全自动化学发光免疫分析仪测定空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)、空腹C肽(fasting C-peptide,FC-P),并计算稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance index,HOMA-IR),HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。

1.2.3 SDBG、PPGE、LAGE的检测所有患者于入院后进行饮食及运动指导,每日进行7次指尖血糖监测(餐前、餐后2 h、睡前),计算SDBG(7次血糖值的标准差,正常参考值<2.0 mmol·L-1)、PPGE(餐后2 h与所对应餐前血糖差值绝对值之和的平均值,正常参考值<2.2 mmol·L-1)、LAGE(每日最大与最小血糖值之差,正常参考值<4.4 mmol·L-1)[9]。分别以SDBG、PPGE、LAGE的参考值为标准,根据患者的SDBG、PPGE、LAGE将患者分为正常组和异常组。

1.2.4 脂肪肝的检测患者均于入院第2日清晨空腹行腹部B超检查,根据是否存在脂肪肝分为单纯T2DM组和T2DM合并MAFLD组。

2 结果

2.1 单纯T2DM组与T2DM合并MAFLD组患者临床资料比较结果见表1。230例T2DM患者中,合并MAFLD患者153例(66.5%)。T2DM合并MAFLD组患者的BMI、舒张压、总胆红素、结合胆红素、未结合胆红素、ALB、ALT、AST、FPG、TG、FINS、FC-P、HOMA-IR、SDBG、PPGE、LAGE显著高于单纯T2DM组,年龄、病程显著低于单纯T2DM组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 单纯T2DM组与T2DM合并MAFLD组患者的临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data of patients between the simple T2DM and T2DM combined with MAFLD group

2.2 SDBG、PPGE、LAGE正常组与异常组患者MAFLD患病率比较SDBG正常组和SDBG异常组患者MAFLD患病率分别为51.1%(23/45)、70.3%(130/185);SDBG正常组患者MAFLD患病率显著低于SDBG异常组,差异有统计学意义(χ2=5.970,P<0.05)。PPGE正常组和PPGE异常组患者MAFLD患病率分别为52.4%(22/42)、69.7%(131/188);PPGE正常组患者MAFLD患病率显著低于PPGE异常组,差异有统计学意义(χ2=4.610,P<0.05)。LAGE正常组和LAGE异常组患者MAFLD患病率分别为43.5%(10/23)、69.1%(143/207);LAGE正常组患者MAFLD患病率显著低于LAGE异常组,差异有统计学意义(χ2=6.090,P<0.05)。

2.3 T2DM合并MAFLD影响因素的logistic回归分析结果见表2。以是否合并MAFLD为因变量,将单纯T2DM组与T2DM合并MAFLD组间比较有差异的变量作为自变量进行多因素logistic回归分析,采用向前法拟合模型,结果显示,病程、BMI、总胆红素、TG、FINS、SDBG是T2DM合并MAFLD的独立危险因素(P<0.05)。

表2 T2DM患者发生MAFLD影响因素的logistic回归分析Tab.2 Logistic regression analysis of influencing factor for MAFLD in patients with T2DM

3 讨论

近年来,MAFLD的患病率与T2DM及肥胖人群呈现出一致的增长趋势。MAFLD的高患病率带来了巨大的全球健康负担,其肝脏相关并发症及其引发的心血管疾病和肝外其他器官恶性肿瘤等重大肝外疾病严重影响患者的健康[10-12]。研究显示,MAFLD与T2DM相互影响、相互促进[13],MAFLD影响着全球约1/4的成年人,而在T2DM患者中其患病率更高。本研究结果显示,T2DM患者中MAFLD患病率为66.5%,远超一般人群。T2DM与MAFLD之间有着复杂双向的关系,当2种疾病合并存在时,T2DM更难控制、MAFLD更易进展。因此,探讨T2DM合并MAFLD的危险因素并加以干预有利于这2种疾病的优化管理。

超重/肥胖作为MAFLD新定义的3个标准之一,与MAFLD有着很强的病理联系。本研究发现,与单纯T2DM组相比,T2DM合并MAFLD组患者的BMI明显增高,且在调整其他混杂因素后,BMI仍是T2DM合并MAFLD的独立危险因素。一项包括10 625 411名参与者的大型荟萃分析表明,超重和肥胖与较高的全因死亡率密切相关[14]。肥胖又可分为代谢健康型和代谢不健康型[15],区别二者的主要依据是是否存在代谢相关风险因素,如血压、血脂、血糖异常等。与代谢不健康型肥胖相比,代谢健康型肥胖患者发生血压、血脂、血糖异常的风险更低,但仍有研究证明后者与MAFLD发生严重肝纤维化相关[16]。以上结果突出了健康生活方式及进行体质量管理的重要性,因此,为避免T2DM及MAFLD患者病情的恶化,医疗保健人员及临床工作者应重视超重/肥胖高风险人群的监测。

尽管有多种复杂的机制参与MAFLD的发生,IR引起的肝脏脂肪堆积仍是核心问题。脂肪(主要是TG)在肝细胞内的积聚是 MAFLD 的先决条件,IR能促进碳水化合物转化为脂质,同时增加糖异生,为新生脂肪形成提供底物,进一步加重肝内脂肪的蓄积。本研究结果显示,T2DM合并MAFLD组患者的HOMA-IR及TG水平显著高于单纯T2DM组;多因素分析结果显示,FINS水平和TG与T2DM合并MAFLD独立相关,提示T2DM合并MAFLD患者有着更严重的IR和血脂代谢异常。与T2DM患者中MAFLD高发病率不同,1型糖尿病患者中MAFLD发病率相对较低[17],这更体现了IR在MAFLD发生机制中的重要作用。

本研究结果显示,与单纯T2DM组相比,T2DM合并MAFLD组患者的FPG水平更高,且反映血糖波动的指标SDBG、PPGE、LAGE也显著升高,而2组患者HbA1c比较差异无统计学意义;以SDBG、PPGE、LAGE正常参考值分组后,SDBG、PPGE、LAGE异常组MAFLD的患病率均高于正常组。这提示,T2DM合并MAFLD患者有着更严重的糖代谢紊乱,血糖波动越大,T2DM患者发生MAFLD的风险越高;多因素logistic分析显示,SDBG是T2DM合并MAFLD的独立危险因素。有研究表明,反映长期血糖波动的指标HbA1c可变异性独立地增加糖尿病患者MAFLD发生的风险[18]。日本一项对T2DM合并MAFLD患者进行肝活检的研究表明,HbA1c水平与肝纤维化相关[19]。武攸等[20]研究发现,T2DM合并MAFLD患者葡萄糖目标范围内时间与肝纤维化风险呈负相关。SCHIAFFINI等[21]通过动态监测血糖发现,血糖波动与肝脏纤维化程度呈正相关。由此可见,糖尿病患者的血糖控制与MAFLD的临床结果联系紧密,实现良好的血糖控制可能是预防和治疗MAFLD的新策略,而糖尿病患者的血糖管理不仅要重视HbA1c的达标,更要尽可能减少血糖水平的波动幅度,使血糖在达标的同时维持平稳状态。

综上所述,血糖波动与T2DM患者合并MAFLD密切相关,控制血糖波动对防治MAFLD有积极作用。MAFLD的普遍流行及治疗的限制性使其成为新的公共问题,临床防治MAFLD不仅需要消化科医生的不懈努力,而且更离不开糖尿病学家的密切合作。