活血化瘀法治疗肺恶性肿瘤血瘀状态的研究进展

陈小春 李志明 江威 （.江西中医药大学临床医学院 南昌 330004；.江西中医药大学附属医院 南昌 330006）

肺癌是当今世界上死亡率最高的恶性肿瘤疾病，并且其发病趋势逐年上升［1］。现如今治疗肺癌的方式主要有放化疗﹑免疫治疗﹑分子靶向治疗及手术治疗等，其在肺癌前中期的治疗上疗效显著，对控制病情进展有着不容忽视的作用。但在肺癌中晚期的治疗上，因肿瘤细胞进展及机体功能下降等多重因素影响，西医治疗虽也有一定疗效，但因其副作用明显，如免疫抑制﹑骨髓抑制等对患者生活质量存在极大影响，故一般预后较差。中医药副作用小，对治疗疾病和改善患者生活质量有其独特优势。中医学认为肺癌与血瘀密切相关，在肺癌的形成过程中，患者极易受血小板聚集﹑活化因子释放和血液动力学的影响形成血液高凝状态，导致血瘀证的产生。故临床常采用活血化瘀法对肺癌血瘀证患者进行治疗，现对活血化瘀法治疗肺癌血瘀状态的研究进行综述。

1 肺恶性肿瘤血瘀状态的认识及治疗

1.1 西医认识与治疗

虽然乳腺癌现在成为世界上发病率最高的疾病，我国肺癌在发病率和死亡率上依旧最高［2］。西医学认为肺癌的产生与肿瘤微环境有着密不可分的关系，肺癌细胞所具有的高侵袭转移力是肺癌患者在经过系统治疗后失败，乃至死亡的主要原因，同时其转移的病理机制极其复杂。研究显示，肺癌的产生﹑侵袭进展及预后均和血液高凝状态密切相关［3］。血液高凝状态是晚期肺癌患者临床常见的血液状态变化，其所出现的次数约占所有恶性肿瘤患者的90%。在长期的研究中，目前学者认为血液高凝状态与血管内皮损伤﹑肿瘤血管的生成﹑促凝物质释放﹑肿瘤细胞的逃逸能力以及人体免疫系统的抵抗因素等密切相关［4］，所以对肿瘤血液高凝状态的治疗是治疗肺癌疾病的重要环节。肺癌的血液高凝状态主要采取的治疗和预防措施以抗凝药物为主，代表药物如低分子肝素﹑华法林﹑Xa 因子抑制剂等。低分子肝素作为预防和治疗肿瘤患者凝血状态的首选药物，因其给药方式主要为皮下注射，这对患者来说并不方便，同时因其对肾功能的影响，一般情况下肾功能衰竭患者不推荐使用。华法林作为口服抗凝药中的代表性药物，在疗效方面有其一定优势，同时相比于其他同类药物，其价格较容易被广大医者和患者所接受，但其缺点是见效较慢，并且需要频繁检测凝血功能等评估血液状态，对胃肠道和饮食方面也存在较大影响［5］。介入治疗在改善肿瘤患者静脉血栓状态方面有其一定优势，但介入治疗会对血管内膜产生一定损伤，支架结构在血管中有导致血栓形成的风险，同时由于静脉系统血流缓慢的特点，易导致肺栓塞﹑肺水肿和支架移位等，且发生率较高［6］。总之，西医治疗无论是药物或手术，在对肿瘤患者血液高凝状态的治疗方面虽然有着不可忽视的作用，但是预后方面均存在较为明显的不足，复发和转移是影响肿瘤预后情况的最重要标准，现代研究中仍缺乏可靠的临床理论和药物治疗［7］，所以寻找合适的综合治疗方式十分必要。

1.2 中医认识与治疗

中医在很早以前就对肺癌有了一定的认识，根据其临床症状等相关因素，有不少类似于肺癌疾病的记载，但在现存的古籍中类似肺癌的病名并未出现。根据肺癌所表现的临床症状，可以将其归属于“肺痿”“咳嗽”“肺积”“息贲”等。如《素问·玉机真脏论》言：“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气满，喘息不便……十日之内死。”［8］《难经·五十六难》载：“肺之积，名曰息贲，在右胁下，覆大如杯。久不已，令人洒淅寒热，喘咳，发肺壅。”经典中所记载的症状与肺癌症状有着高度相似性，使得肺癌的理论依据在我国古代得到验证［9］。在长期临床实践中，中医多对肺癌的证型进行了详细地区分，归结了痰瘀互结﹑脾虚痰湿﹑阴虚内热﹑气阴两虚等主要证型。中医药治疗肺癌常用的方法有活血化瘀﹑化痰祛湿﹑清热活血解毒﹑扶正固本（补气﹑滋阴﹑养血等）［10］。中医学认为，肺癌的病因以“瘀﹑痰﹑虚”为主，病机分为虚实两端。本病的初期以实证为主，多责之于瘀和痰，可见痰瘀互结﹑气滞血瘀﹑痰热瘀阻等证候［11］，而肺癌中晚期因邪气深入机体致气血两伤，临床多表现为虚证和虚实夹杂，多见气血两虚﹑气虚血瘀等证候。中医学强调整体观念，肺癌为人体有形之邪，邪气与人之气血相争，根据《内经》“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”理论［12］，现代治疗方式如手术﹑放疗﹑化疗等，都会对血管内皮细胞造成损伤，导致瘀血形成［13］。故通过对肺癌临床症状及分型可以发现血瘀贯穿该疾病始终，所以合理地采用活血化瘀治法，是治疗肺癌的重点。

2 活血化瘀法治疗肺癌的作用机制研究

2.1 活血化瘀类方剂治疗肺恶性肿瘤的作用机制

在治疗肺癌的长期实践中，历代中医总结出许多行之有效的方剂，瘀血是导致肺癌产生的重要因素，中国古代医家使用活血化瘀法治疗血瘀型疾病效果显著。

2.1.1 经方 首先在《金匮要略》中记载了桂枝茯苓丸﹑大黄䗪虫丸﹑鳖甲煎丸，三方都有活血化瘀功效。所治肿瘤中医证型，桂枝茯苓丸以气滞血瘀为主，鳖甲煎丸和大黄䗪虫丸以瘀血内结为主，都与“血瘀”有关［14］。大黄䗪虫丸治疗虚劳干血证患者，因肺癌与虚劳干血证在病因病机以及临床表现方面具有高度相似性，故治疗以大黄䗪虫丸化瘀抗癌［15］。桂枝茯苓丸加减运用于手术前后的治疗，不仅可有效控制肿瘤病灶，还可预防和减少不适感和提升患者耐受性［16］。鳖甲煎丸的抗肺癌作用机制与增强人体免疫力并诱导细胞凋亡有关，研究发现其可能通过对STAT 信号通路的抑制而发挥作用［17］。《金匮要略》中通过清肺逐瘀方法治疗肺痈的千金苇茎汤，经过大量的现代研究发现，其作用机制可能是通过调控多种lncRNA﹑mRNA 和相关信号通路的表达来发挥其抗肺癌的作用［18］。

2.1.2 名方 《医学衷中参西录》中记载的活络效灵丹在抗炎活血方面具有重要作用，其作用机制与缓解血管炎症和血液高凝状态有关［19］。清代王清任提出一系列治理血瘀证的方剂，如由桃红四物汤加减而成的血府逐瘀汤等，对气滞血瘀症状有明显效果。李洁［20］研究发现，血府逐瘀汤对中晚期非小细胞肺癌患者血液高凝状态有明显改善作用，并能减少静脉血栓栓塞形成的风险。刘春秋等［21］研究发现，血府逐瘀汤能有效降低肺的纤维化，有利于改善患者症状。补阳还五汤是治疗气虚血瘀证的经典方剂，郑清秀等［22］的研究结果表明，补阳还五汤具有改善血液流动和动力状态﹑抑制血小板聚集﹑抗血栓﹑调节纤维溶解系统平衡的作用，对气虚血瘀型肺癌患者的症状有明显改善作用。

2.1.3 验方 现代医家灵活运用活血类和化瘀类方剂治疗肺癌，对现代医学手术﹑化放疗﹑免疫等治疗肺癌前后均有不同程度的疗效。曹勇采用自拟补肾化瘀解毒方治疗肺癌瘀血内结证患者［23］。孙桂枝运用益气活血法创立苏芪浸膏治疗气虚血瘀型肺癌患者。孔明等［24］研究发现化瘀抗癌汤对改善肺癌患者肠道功能有一定疗效。

2.2 活血化瘀类中药治疗肺恶性肿瘤的作用机制

活血化瘀药物从古至今均运用广泛，在长期的临床实践中，医家们总结出许多对肺恶性肿瘤治疗有着明显疗效的中药。活血化瘀药主要分为活血止痛药﹑活血调经药﹑活血疗伤药﹑破血消癥药四类，其中在肺癌中运用比较广泛的是破血消癥药和活血止痛药。

2.2.1 破血消癥药 运用比较广泛的是三棱和莪术这组药对。Dai 等［25］研究发现，三棱和莪术中的生物活性成分与靶蛋白（ALB﹑BCL2L1﹑ESR1﹑HRAS﹑MAP2K1﹑MAPK14﹑SIRT1）具有良好的亲和力，对促进肺癌细胞凋亡有重要作用。杜建基于化瘀生新理论，运用三棱﹑莪术治疗肺癌患者［26］。在一些动物药中，水蛭的主要活性成分水蛭素对肿瘤的生长和增殖具有直接抑制作用，能诱导肿瘤细胞凋亡﹑抗凝血和抗血小板聚集［27］。Deng 等［28］研究表明，地龙的提取物能显著促进肿瘤细胞凋亡，缩小肿瘤体积。

2.2.2 活血疗伤药 大量研究发现，土鳖虫的提取物对肺癌细胞系列中的A549 细胞增殖的抑制作用明显，其机制主要是通过抑制血管生成，从而对癌细胞的生长起到抑制作用［27］。壁虎活血通络的功效显著，实验证明壁虎的提取成分能够抑制血管内皮细胞的增值﹑迁移及肿瘤细胞VEGF 的分泌，其抗肿瘤的作用机制可能是通过抑制肿瘤血管的生成［29］。

2.2.3 活血止痛药 一些用途广泛的活血止痛药对肺癌的治疗作用也十分明显。郭秀伟等［30］的研究提示，川芎对肺癌干细胞具有一定的抑制作用。乳香﹑没药作为一组常见药对，活血止痛效果显著，国医大师熊继柏用其治疗肺癌所致的胸痛［31］。乳香中的11-羰基-β-乳香酸能显著抑制肺癌细胞A549 和H446 的黏附迁移能力以及体外侵袭能力［32］，没药中的Z-没药甾酮对肺癌细胞的活性有一定的抑制作用［33］。五灵脂为中医常用的一类活血止痛药物，李娅琦［34］通过实验验证发现，五灵脂具有显著抗凝作用。

2.2.4 活血调经药 活血调经药在肺癌的治疗中也占据着极为重要的地位，其中丹参的提取物丹参酮ⅡA对非小细胞肺癌中的A549细胞的体外增殖﹑迁移和侵袭能力有明显的抑制作用［35］。红花﹑桃仁为活血调经的常用药，红花的有效成分红花多糖能明显抑制肺癌细胞的转移和增殖［36-37］，桃仁对诱导肺腺癌A549 细胞的凋亡有促进作用［38］。益母草对血瘀型水肿有着不错的疗效，其活性成分对肺癌细胞增殖有选择性抑制作用［39］。鸡血藤为活血补血之要药，其中的黄酮类有效成分能诱导人非小细胞肺癌A549 细胞发生凋亡［40］。

3 结语与展望

众多活血化瘀中药通过不同的机制治疗肺癌，再通过中医的辨证施治与整体观念形成一系列以活血化瘀立法的经典有效方剂，共同促进对肺癌的治疗。活血化瘀法通过对肺癌强大的干预能力，形成医学治疗体系中不可或缺的一种方法，在现代医学中更是被广大医疗工作者使用和研究。但是有研究发现，活血化瘀类中药在抑制肺癌细胞增殖的同时还存在着促进肿瘤转移的作用［41］。笔者认为这并不矛盾，使用活血化瘀法治疗肺癌是有针对性的治疗，只有符合中医辨证的血瘀证和对肺癌患者整体施治，选择合理的治疗方法和药物用量才能达到最大限度地治疗肺癌的目的。现代研究中多分析活血化瘀中药单味药成分用于治疗肺癌，这对于现代医学来说是一种行之有效的方式。虽然活血化瘀单味药的提取物对肺癌细胞有明显的抑制作用，但同时对肿瘤细胞的脱落逃逸也存在相关性。单味活血药治疗肺癌并不符合中医整体思维及辨证论治思想，中医所强调的配伍及制衡在运用活血化瘀法治疗癌症类疾病中尤为关键。但如何在中医整体理论的基础上，通过现代研究方式形成活血化瘀法在肺癌全程的综合治疗模式，还需要进一步探索。