rhGM-CSF 预防非小细胞肺癌放疗所致急性放射性食管炎的效果观察

杨玖，刘志远，朱诺，黄萍

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSLCL）是一种临床上常见的恶性肿瘤，具有发病率高、致死率高、预后效果差的特点，严重影响患者的生活的质量［1］。临床上多采用三维适形放疗等方式治疗NSLCL 患者，虽能够改善患者预后，但容易产生放射性食管炎等并发症，一旦发生将会在一定程度上增加治疗难度，部分患者因不能耐受放射性食管炎而中断甚至终止放疗［2-3］。目前尚无统一的标准治疗NSLCL 患者放疗后出现的放射性食管炎，有研究指出［4-5］，注射用重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte-macrophage colony stimulating factor，rhGM-CSF）在食管黏膜损伤中具有良好的作用，能够改善食管黏膜损伤。然而，rhGM-CSF 是否能够预防NSCLC 经三维适形放疗所致急性放射性食管炎尚不明确，鉴于此，本研究特选取医院收治的NSCLC 患者进行临床研究，以期为预防NSCLC 放疗所致急性放射性食管炎提供一定参考依据。具体如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

经医院医学伦理委员会批准，选择2016 年6 月至2020 年10 月医院收治的168 例拟接受放疗NSCLC 患者为研究对象，以随机数字表法分为对照组（n=84）和研究组（n=84）。其中对照组男52 例，女32 例；年龄：46～73 岁［（60.12 ± 5.26）岁］；肿瘤分期：Ⅲ期30 例，Ⅳ期54 例；病理分型：腺癌24 例，鳞癌60 例；肿瘤直径：肿瘤直径＜5 cm 54 例，肿瘤直径≥5 cm 30 例。研究组男54 例，女30 例；年龄：47～73 岁［（60.03 ± 5.31）岁］；肿瘤分期：Ⅲ期34 例，Ⅳ期50 例；病理分型：腺癌28 例，鳞癌56 例；肿瘤直径：肿瘤直径＜5 cm 56 例，肿瘤直径≥5 cm 28 例。2 组年龄、性别、肿瘤分期、病理分型、肿瘤直径、平均剂量等基线资料具有可比性（P＞0.05）。纳入标准：（1）患者均符合《中国非小细胞肺癌放射治疗临床指南（2020 版）》［6］中NSCLC 的诊断标准，且经病理检查确诊；（2）卡氏（Kamofsky）评分＞70 分；（3）年龄＞18 岁；（4）预计生存时间＞3 个月；（5）均接受三维适形放疗和化疗；（6）放疗前无放射性食管炎者；（7）患者及家属均签署知情同意书。排除标准：（1）患精神疾病或存在认知障碍者；（2）伴有严重心、肝、肾等脏器功能不全者；（3）伴有其他部位原发性恶性肿瘤者；（4）妊娠期或哺乳期患者；（5）患自身免疫疾病者；（6）放射过程中出现远处转移者；（7）放射期间接受手术治疗者。

1.2 研究方法

1.2.1 对照组 采用三维适形放疗联合化疗。放疗方案：取仰卧位，固定体模，固定后采用高速螺旋CT 机（西门子Spirit Smatom）逐层扫描患者上颈部至横隔水平以下。采用Monaco 5.11 治疗计划系统，在所有患者的CT 图像上勾画靶区。在肺组织窗勾画患者肺内的肿物，在纵膈窗勾画患者正常器官、纵膈内肿物以及纵膈阳性淋巴结。（治疗设备：直线加速器西门子Primus），肿瘤靶区（GTV）包括阳性淋巴结和肺部病灶，临床靶区（CTV）是在GTV的基础上外放6～8 mm，计划靶区（PTV）是在CTV的基础上沿着各个方向均匀外放6 mm 左右。单次剂量为1.8～2.1 Gy，处方剂量PTV 为50～60 Gy/25～30 f。1 次/d，5 次/周。化疗方案：将多西他赛注射液（国药准字H20064301，江苏奥赛康药业有限公司，规格为1.0 ml：20 mg/支）25～35 mg/m2溶解在0.9% 生理盐水中，化疗第一天实施静脉滴注，静脉滴注1 h，1 支/次，1 次/周。化疗至放疗计划结束或患者出现严重不良反应或不可耐受时停止治疗。

1.2.2 研究组 在对照组的基础上采用rhGMCSF 治疗。在三维适形放疗第一天，皮下注射rhGM-CSF（中国医学科学院医学生物学研究所，国药准字S20010024，100 μg/支），1 支/次，3 次/周，至化疗结束或患者出现严重不良反应或不可耐受时停止治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 免疫功能 治疗前、治疗后分别采集2 组外周静脉血5 ml，采用柠檬酸钠抗凝后，采用流式细胞仪检测2 组T 淋巴细胞亚群CD3+、CD8+和自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）淋巴细胞亚群CD16+CD56+水平，试剂盒均购自上海研生实业有限公司。

1.3.2 放射反应损伤情况 放射治疗2 周后，参照《肿瘤放射治疗学（第五版）》［7］，评估2 组治疗后放射性食管炎情况：0 级为无症状；1 级为吞咽疼痛或轻度吞咽困难，需要进半流食或非麻醉药、表面麻醉药镇痛；2 级为吞咽疼痛或中度吞咽困难，需要进流质食物或麻醉镇痛；3 级为吞咽疼痛或重度吞咽困难，需要肠胃外支持或鼻饲，伴脱水或体质量下降大于15%；4 级为形成溃疡穿孔，完全梗阻。3～4 级放射性食管炎发生率=（3 级+4 级）例数/总例数×100%。

1.3.3 放射性食管炎患者的疼痛情况 采用视觉模拟量表（visual analog scale，VAS）［8］评估2 组治疗前后放射性食管炎患者的疼痛情况，7～10 分为疼痛较为强烈，难以忍受，影响睡眠和食欲；4～6 分为疼痛尚能忍受，但影响睡眠；1～3 分为疼痛较轻，可以忍受；0 分为无疼痛。

1.3.4 生活质量情况 治疗前、治疗后分别采用生活质量核心问卷（quality of life core questionnaire，QLQ-C30）［9］评估2 组生活质量，内容包括头痛、呕吐、乏力、呕吐、失眠、恶心、食欲不振等，分值0～100 分，分值越低，代表患者生活质量越好。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 对照组与研究组治疗前后免疫功能比较

治疗前，2 组CD4+、CD3+、CD16+CD56+水平对比差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，2 组CD4+、CD3+、CD16+CD56+水平均升高（P＜0.05），研究组高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 对照组与研究组急性放射性食管炎患者治疗前后免疫功能比较（%，± s）

表1 对照组与研究组急性放射性食管炎患者治疗前后免疫功能比较（%，± s）

注：与同组治疗前比较aP＜0.05

组别对照组研究组t 值P 值例数84 84 CD4+CD3+治疗后24.85 ± 3.98a 22.14 ± 2.96a 5.008＜0.01治疗前31.28 ± 3.85 31.36 ± 3.92 0.067 0.947治疗后53.58 ± 5.42a 62.17 ± 6.56a 9.252＜0.01治疗前64.82 ± 6.29 64.93 ± 6.37 0.113 0.910治疗后70.14 ± 6.82a 74.96 ± 7.85a 4.248＜0.01 CD16+CD56+治疗前20.47 ± 2.69 20.56 ± 2.74 0.215 0.830

2.2 对照组与研究组放射性食管炎发生情况比较

治疗后，2 组放射性食管炎分级等级差异有统计学意义（P＜0.05），研究组3～4 级放射性食管炎发生率低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 对照组与研究组放射性食管炎患者发生情况比较［例（%）］

2.3 对照组与研究组治疗前后放射性食管炎患者VAS 评分比较

治疗前，2 组放射性食管炎患者VAS 评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2 组放射性食管炎患者VAS 评分均降低（P＜0.05），研究组放射性食管炎患者VAS 评分低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 对照组与研究组急性放射性食管炎患者VAS 评分比较（分，± s）

表3 对照组与研究组急性放射性食管炎患者VAS 评分比较（分，± s）

注：与同组治疗前比较aP＜0.05；VAS 为视觉模拟量表

组别对照组研究组t 值P 值例数84 84 VAS 评分治疗前6.32 ± 1.69 6.38 ± 1.72 0.154 0.878治疗后3.47 ± 0.85a 1.32 ± 0.29a 13.760＜0.01

2.4 对照组与研究组治疗前后QLQ-C30 评分比较

治疗前，2 组QLQ-C30 评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，2 组QLQ-C30 评分均降低（P＜0.05），且 研 究 组 低 于 对 照 组（P＜0.05）。见表4。

表4 对照组与研究组急性放射性食管炎患者治疗前后QLQ-C30 评分比较（分，± s）

表4 对照组与研究组急性放射性食管炎患者治疗前后QLQ-C30 评分比较（分，± s）

注：与同组治疗前比较aP＜0.05；QLQ-C30 为生活质量核心问卷

组别对照组研究组t 值P 值治疗后32.47 ± 3.85a 21.69 ± 2.38a 21.828＜0.01例数84 84治疗前56.32 ± 6.85 56.41 ± 6.94 0.085 0.933

3 讨论

近年来，三维适形放疗广泛应用于各种肺癌的治疗，虽然能够最大限度提升肿瘤区内的照射剂量而降低肿瘤靶区周围组织的照射剂量，能够在不增加不良反应的条件下来改善局部控制率，但NSCLC患者三维适形放疗发生放射性食管炎现象仍然常见，能够在一定程度上影响疗效［10］。针对NSCLC 治疗，如何在改善疗效的同时减少并发症的发生率，改善患者的生活质量，仍然是目前临床工作者着力解决的问题，因此，探讨一种有效的治疗方法来预防NSCLC 放疗所致急性放射性食管炎具有重要意义［12］。

本研究结果显示，治疗后，研究组患者T 淋巴细胞亚群CD4+、CD3+、CD16+CD56+水平显著高于对照组，提示rhGM-CSF 联合三维适形放疗联合化疗用于治疗NSCLC 患者，可改善患者的免疫功能。CD4+、CD3+等T 淋巴细胞亚群水平及CD16+CD56+等NK 淋巴细胞亚群水平与NSCLC 患者的免疫功能密切相关，rhGM-CSF 作为一种多功能细胞因子，能够诱导多种抗肿瘤效应的免疫细胞细胞增殖，从而改善患者的免疫功能［11-12］。本研究结果显示，治疗后，2 组放射性食管炎分级差异有统计学意义，且研究组3～4 级放射性食管炎发生率低于对照组，治疗前，2 组放射性食管炎患者VAS 评分差异无统计学意义，治疗后，研究组放射性食管炎患者VAS评分低于对照组，提示rhGM-CSF 联合三维适形放疗联合化疗用于治疗NSCLC 患者，可降低3～4 级放射性食管炎发生率，减轻NSCLC 患者经三维适形放疗所致放射性食管炎患者疼痛。相关研究指出，rhGM-CSF 能够刺激骨髓细胞造血，能够导致机体免疫细胞不会明显减少，联合放疗和化疗，更有助于肿瘤患者完成治疗，减少反射性损伤等并发症的发生［13-14］。研究组放射性食管炎患者的疼痛较轻，提示rhGM-CSF 联合三维适形放疗用于治疗NSCLC 患者，可减轻放射性食管炎患者的疼痛，其具体的作用机制仍不明确，仍需要进一步探究。rhGM-CSF 可促进放射性黏膜损伤的修复，本研究中研究组3～4 级放射性食管炎发生率较低，提示rhGM-CSF 联合三维适形放疗联合化疗用于治疗NSCLC 患者，并不会显著增加3～4 级放射性食管炎发生率。本研究结果显示，治疗后，研究组患者QLQ-C30 评分显著低于对照组，提示rhGM-CSF 联合三维适形放疗用于治疗NSCLC 患者，可改善患者的生活质量。相关研究指出，rhGM-CSF 联合放疗能够诱导产生旁观者效应，并且能够增强远期控制肿瘤的能力，进而改善放疗的抗肿瘤效果［16］。

综上所述，rhGM-CSF 联合三维适形放疗联合化疗用于治疗NSCLC 患者，可改善患者的免疫功能，提高患者的生活质量，减少3～4 级放射性食管炎发生率，减轻NSCLC 患者经三维适形放疗所致放射性食管炎疼痛。然而，本研究选取病例有限，研究结果可能存在一定偏倚，且本研究未探究rhGMCSF 联合三维适形放疗治疗NSCLC 患者的远期疗效，仍需进行多中心、大样本研究，来探讨rhGMCSF 预防NSCLC 放疗所致急性放射性食管炎的具体作用机制。