动脉粥样硬化抗炎治疗的研究进展

李雪婷,胡龙刚,房昊,安毅

(1 青岛大学附属医院心内科,山东 青岛 266003; 2 青岛大学附属心血管病医院心内科; 3 日照市人民医院心内科)

动脉粥样硬化(AS)是一种慢性炎症性疾病[1],其病变特征是动脉壁内膜下脂质沉积,伴有平滑肌细胞增生、胶原纤维增多以及炎性细胞的浸润,并逐步发展形成AS斑块。AS主要侵犯主动脉、冠状动脉、脑动脉及肾动脉等大中型动脉血管,是冠状动脉疾病、外周动脉疾病和脑血管疾病最常见的病理基础[1-2]。其发病机制尚未完全阐明,目前主要有脂质氧化修饰学说、损伤-反应学说、炎症反应学说等,但是任何一种学说都不能独立且充分地诠释AS的发生发展。AS性心血管疾病 (ASCVD) 是目前世界上许多国家疾病死亡的首要原因。改善生活方式以及严格控制胆固醇水平是当前预防AS及其主要并发症的关键措施。然而,即使病人血压、血脂、血糖以及吸烟等危险因素均得到良好的控制,ASCVD事件仍有高达70%的残余风险[3]。因此,如何在传统危险因素有效控制的基础上,最大程度防治ASCVD事件,一直都是该领域的研究热点。本文综述了AS抗炎治疗的最新研究进展,以期为ASCVD提供新的诊疗思路。

1 AS的靶向抗炎治疗

ROSS[1]于1999年首次提出AS发病的炎症学说,在过去的20年里,越来越多的基础和临床研究不断为这一学说提供证据支持。研究发现,大量的炎症细胞、炎症因子、黏附分子、炎性递质均参与了AS的炎症反应过程,提示炎症在AS的发生发展过程中起着关键作用。

有选择性地抑制动脉中有害的炎症成分,有可能会成为ASCVD病人二级预防新的治疗策略。然而,减轻炎症反应是否能够减少ASCVD病人心血管事件的发生一直以来都存在争议。具有调节炎症应答功效的药物很多,但是在应用过程中,其引发的“脱靶效应”可能抵消其潜在的治疗价值。一项荟萃分析发现,在接受糖皮质激素治疗的病人中,不论糖皮质激素使用时间、剂量或累积剂量如何,目标人群发生AS心血管事件的风险均有所增加,这可能与糖皮质激素对心血管危险因素(如血脂、血压、体质量和胰岛素抵抗等)的影响相关[4]。环氧化酶-2抑制剂可导致心血管疾病死亡率增加,可能是由于其抑制前列环素生成而产生的促血栓效应所致[5]。阿司匹林以及他汀类药物均被证实具有抗炎作用,但其对心血管的保护作用可能主要来源于抗血小板或者降脂作用而非直接抗炎效应。他汀类药物的抗炎效应是否独立于其降脂作用,以及其抗炎效应在降低心血管不良事件方面的价值均有待进一步研究[6]。

对AS易感小鼠的研究显示,基因敲除或者抑制单个炎性细胞因子(如细胞白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)等)可显著降低AS的负担[7-9]。脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)通过调节脂质代谢发挥对血管炎症的介导作用,其在血管炎症相关性疾病,主要是AS中的作用已经得到了广泛研究[10]。然而,Lp-PLA2的特异性抑制剂(Darapladib)在Ⅲ期临床试验中并未降低主要终点事件的发生[11-12]。相关研究表明,白细胞介素-6(IL-6)信号通路与斑块不稳定性、微血管功能障碍以及急性缺血不良事件相关[13-14]。孟德尔随机化理论进一步证实,刺激C反应蛋白(CRP)产生的上游因子IL-6与冠心病的发生具有因果关系[15]。因此,IL-6曾一度成为AS抗炎治疗研究的热门靶点[16]。但令人意外的是,人源型抗人IL-6受体抗体托珠单抗(Tocilizumab)可导致病人的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高[17],因而治疗AS病人并无获益。其后,IL-1作为IL-6的上游调控因子,也迅速得到了研究者们的关注。白细胞介素-1β(IL-1β)作为IL-1的主要循环形式,是最有效的固有免疫诱导剂之一,其单克隆抗体卡纳奴单抗(Canakinumab)的Ⅱ期临床试验结果显示,Canakinumab可以显著降低目标人群的血浆IL-6和CRP水平,而对脂质水平无明显影响[18]。

在相当长一段时间内,AS的靶向抗炎治疗可能有价值这一观点,仅在他汀类药物的随机临床试验中得到了间接支持。他汀类药物一级预防[19]和二级预防[20]的临床试验表明,LDL-C和高敏C反应蛋白(hs-CRP)“双达标”的病人发生心血管事件的风险最低。然而,这些研究结果并不能最终证明他汀类药物的抗炎效应独立于其降脂作用。在Canaki-numab抗炎抗血栓疗效(CANTOS)研究结果公布前,靶向抗炎治疗是否可以改善心血管结局仍无定论。

2 抗炎药物的临床试验

2.1 CANTOS研究

动物实验及临床证据均表明,IL-1β能够促进AS的进程,而IL-1β单克隆抗体Canakinumab的Ⅱ期临床试验结果也直接促成了CANTOS研究的启动。2011年,RIDKER等[21]开展了一项大规模、多中心、前瞻性、双盲、安慰剂对照临床研究,即CANTOS研究,该研究纳入的所有对象均为接受他汀类药物调脂治疗但仍残存有慢性炎症(hs-CRP>2 mg/L)、临床稳定的心肌梗死后病人,随机分为3个剂量的Canakinumab治疗组(50、150、300 mg,3个月一疗程)和安慰剂组。2017年CANTOS研究结果公布,以治疗时间48月为节点时,与安慰剂组相比,Canakinumab治疗组hs-CRP的水平均较基线显著下降,150 mg以及300 mg Canakinu-mab治疗组的hs-CRP水平降低达35%～40%,IL-6水平也有类似的变化;中位随访时间3.7年,与安慰剂组相比,仅150 mg Canakinumab治疗组可在不改变血脂水平(除了轻度的三酰甘油水平升高)的同时,显著降低主要终点事件(包括非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中和心血管死亡)的发生率(HR=0.85,P=0.021)[22]。该研究还显示,Canakinumab可通过抑制IL-1β降低IL-6核心信号转导通路炎症,显著降低目标人群的心血管事件,其重大意义在于第一次证实单纯抗炎治疗而非降脂治疗能够有效预防AS性心血管事件的发生[23-24],从而使得AS的“炎症学说”上升到“炎症理论”,并为抗炎靶向治疗应用于临床提供了强有力的证据。但是,CANTOS研究也存在一些争议,例如IL-1β是AS炎症反应信号通路的上游分子,因此Canakinumab在AS中起到抗炎作用的同时,可能会产生损害机体免疫反应的不良后果[25];与安慰剂组相比,Canakinumab治疗组致死性感染相关事件发生率有所增高,差异有显著性,考虑与该药物的免疫抑制作用直接相关[22];另外,Canakinumab量效关系不明确且治疗费用高,在选择具有治疗指征且获益最大的人群以及最佳治疗剂量、疗程的确定等方面尚需进一步研究。

其后,RIDKER等[26]对CANTOS研究结果进行了二次分析,结果显示,Canakinumab治疗后3个月,相较于抗炎疗效较差(hs-CRP≥2 mg/L)的人群,抗炎疗效较好人群(hs-CRP< 2 mg/L)的主要不良心血管事件的发生率、心血管死亡率以及全因死亡率均有显著下降,提示单剂量Canakinumab治疗后hs-CRP水平可能成为筛选最有可能从长期治疗中获益的目标人群的简便指标。

CANTOS研究结果的公布为ASCVD抗炎治疗领域揭开了新的篇章,在ASCVD抗炎治疗领域具有里程碑意义。这些研究提供的数据不仅验证了AS的“炎症学说”,为其提供了临床证据,证实了IL-1β是冠心病抗炎治疗的有效靶点;同时也对这种方法的安全性进行了评估,在有选择地靶向针对IL-1β且不降低致AS的脂蛋白的情况下,为心血管疾病的二级预防提供了一个治疗残余炎症风险的全新方案。

2.2 心血管炎症减少试验(CIRT)研究

甲氨喋呤是类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎以及银屑病型关节炎等疾病的一线治疗药物,具有良好的有效性、安全性及依从性[27-28]。研究表明,低剂量甲氨蝶呤(LD-MTX)可使病人的系统炎症标志物(如CRP、IL-6、TNF)降低,但对其脂质水平、血压以及血小板功能等无明显影响;同时,非随机观察性研究等提示LD-MTX治疗的病人存在血管获益[29-30]。鉴于上述理由,2013年NIH批准了另一项前瞻性、双盲、安慰剂对照临床试验(即CIRT研究),旨在评估LD-MTX在合并2型糖尿病(T2DM)或代谢综合征的心肌梗死后或多支血管病变的冠心病病人AS性血栓事件二级预防中的作用[31]。该研究最终纳入了4 786例心肌梗死后或多支血管病变的冠心病病人,随机分为两组,分别为常规处理+安慰剂组和常规处理+LD-MTX组(MTX的初始剂量为每周15 mg,4周内增至每周20 mg),中位随访时间为2.3年,其主要复合终点事件包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡以及需紧急血运重建住院治疗的不稳定型心绞痛。然而,与CANTOS研究结果形成鲜明的对比,CIRT研究结果显示,与安慰剂相比,LD-MTX既没有降低血浆IL-1β、IL-6或者hs-CRP的水平,也没有减少心血管事件的发生,两组间全因死亡率差异亦无显著性[32]。另外,MTX与肝酶水平的升高、白细胞计数和红细胞压积的降低以及非基底细胞皮肤癌发生率的增高相关。

CANTOS研究和CIRT研究为何最终得到了截然不同的结果,这一问题值得深思。两项研究的研究对象均为稳定状态但伴有高风险的ASCVD病人,且目标人群均同时接受包括有效调脂治疗在内的常规治疗方案。然而,CANTOS研究同时要求纳入的病人合并有持续存在的残余炎症反应(hs-CRP≥ 2 mg/L),CIRT研究则要求参与者合并T2DM或者代谢综合征,而对hs-CRP的水平并没有进行限定(其研究人群的hs-CRP中位值仅1.5 mg/L),提示炎症标志物在指导抗炎治疗适应证方面具有潜在意义。除此之外,CANTOS研究结果显示,Canakinumab可以显著降低IL-6和hs-CRP水平,而CIRT研究则证实LD-MTX对IL-1β、IL-6以及hs-CRP均无明显影响。由此可以推断,心血管事件风险是否降低可能取决于所针对的炎症通路,CANTOS研究的阳性结果主要获益于NLR家族pyrin结构域蛋白3(NLRP3)炎性小体活化激活的IL-1β/IL-6炎症核心信号转导通路的抑制效应[33];而MTX的抗炎作用则并非来源于这一作用机制,既往有研究结果表明其抗炎作用可能是由腺苷介导的[34]。

2.3 低剂量秋水仙碱(LoDoCo)试验及秋水仙碱心血管结局试验(COLCOT)

秋水仙碱是一种口服强效抗炎药物,可用于治疗痛风和心包炎。2013年公布的LoDoCo前瞻性临床试验结果显示,0.5 mg/d秋水仙碱治疗可以减少稳定型冠心病病人的心血管复合终点事件(包括急性冠状动脉综合征、院外心脏骤停以及非心源性缺血性卒中),但鉴于该试验样本量较小,且为开放标签的非双盲设计,所以说服力和参考价值有限。

在LoDoCo试验结果的背景下,TARDIF等[35]开展了一项样本量更大的COLCOT,旨在评估秋水仙碱在近期心肌梗死病人缺血性心血管事件方面的抗炎作用。COLCOT是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验,其研究对象为30 d内发生心肌梗死的病人,以1∶1的比例随机分为0.5 mg/d秋水仙碱治疗组和安慰剂组,中位随访时间22.6月。其研究结果于2019年在《新英格兰医学杂志》公布,与安慰剂组相比,秋水仙碱治疗组的病人主要复合终点事件(包括心血管死亡、心脏搏动骤停后复苏、再发心肌梗死、卒中、需紧急血运重建住院治疗的心绞痛)发生率降低了约23%,主要复合终点事件的减少主要是由于卒中以及需紧急血运重建住院治疗的心绞痛事件的显著减少;与安慰剂组相比,秋水仙碱治疗可使缺血性心血管事件的总负担(包括初次和复发性缺血事件)降低34%;同时,秋水仙碱治疗组病人的消化道不良反应(如腹泻、胃肠胀气等)以及感染相关不良反应(如肺炎)的发生率显著高于安慰剂组。该结果表明,在近期发生心肌梗死的病人中,与安慰剂组相比,0.5 mg/d秋水仙碱的应用明显降低了缺血性心血管事件发生的风险。秋水仙碱易于获取,口服方便,价格低廉,且副作用相对可以接受。在心肌梗死后标准化治疗的基础上,加用秋水仙碱可能成为减少主要不良心血管事件的一项新的治疗选择。未来需要进行样本量更大、治疗及随访时间更长的临床试验,以期更好地阐明秋水仙碱治疗在减少临床终点事件及临床获益方面的潜在价值。另一项大型临床试验LoDoCo2[36]正在进行中,该研究旨在探究LoDoCo(0.5 mg/d)在稳定型冠心病人群心血管事件二级预防中的安全性以及病人获益,其结果值得期待。

综上,炎症可能会为预测和防治AS及其并发症提供新的思路。目前,已有多条信号转导通路被确定为预防和治疗ASCVD的潜在靶点。期待随着相关研究结果的公布,抗炎治疗可能为ASCVD病人提供更多降低心血管事件的治疗策略。