经皮冠状动脉介入治疗术后出血风险评估研究进展

刘娟 熊诗强 蔡琳

(1.绵阳市安州区人民医院心内科,四川 绵阳 621000; 2.成都市第三人民医院心内科,四川 成都 610031)

近年来,随着经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)技术的发展和不同类型的冠状动脉支架的出现,PCI已成为治疗冠心病的重要手段[1]。PCI术后使用阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂是所有指南推荐的标准治疗方案[2]。不同时期支架内血栓形成的风险是至关重要的问题,而实施双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy,DAPT)可显著减少PCI术后的缺血事件。然而DAPT带来的出血风险也随之增加。如何选择最佳的抗栓方案成为临床研究的重点[3]。越来越多的研究证实,PCI术后不同时期,出血发生率及对死亡的预测也不同。临床医生应在PCI术后不同阶段充分评估出血风险,识别出血高危患者,并制定个性化的抗栓策略,能进一步改善PCI术后患者的临床结局[4]。现针对PCI术后DAPT患者常用的出血风险评估模型及进展,按照模型提出时间先后顺序进行全面地综述。

1 常用出血评分模型的临床应用及进展

1.1 CRUSADE评分

CRUSADE评分最初开发并用于预测非ST段抬高心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)患者的院内出血事件[4-5],但研究[5]证实在急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)高危人群中也有同样的预测价值。在Ariza-Solé等[6]的研究中,CRUSADE评分在ST段抬高心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者人群中的预测能力再次得到验证。国内学者[7-8]也相继验证了该模型在中国人群STEMI患者院内出血风险及长期院外出血风险中的预测价值。CRUSADE评分除了在PCI术后出血方面有良好的预测价值,近年来研究者也证实了其在预测院内死亡率方面的价值。Tscherny等[9]及Castini等[10]的研究均验证了CRUSADE评分预测院内死亡率的应用价值,这进一步拓宽了CRUSADE评分的应用范围。但在预测院内死亡率方面,CRUSADE评分的预测效能略低于GRACE评分[曲线下面积(area under the curve,AUC)：0.83 vs 0.91]。Yildirim等[11]比较了HAS-BLED与CRUSADE评分预测接受择期冠状动脉造影术的稳定型冠状动脉疾病患者的院内出血事件的能力,结果表明CRUSADE评分在该人群中的预测价值略低于HAS-BLED评分(AUC：0.520 vs 0.722)。2011年欧洲非ST段抬高型急性冠脉综合征(non-ST segment elevation acute coronary syndrome,NSTE-ACS)管理指南[12]首次推荐CRUSADE评分用于评估NSTE-ACS患者院内出血风险。2020年该指南[13]进一步肯定了CRUSADE评分系统对制定冠心病患者PCI术后精准抗栓策略的重要指导意义。但该评分也有局限性,其评分模型的变量中并未包括既往出血史或易出血体质。另外该评分模型并未纳入服用华法林的患者,故需更多研究来验证其在该类患者中的预测效能。

1.2 ACUITY-HORIZONS评分

ACUITY-HORIZONS出血评分[14]是评估30 d内非冠状动脉旁路移植术(non coronary artery bypass grafting,non-CABG)出血的风险评分,包括7项独立的预测因素。该模型的预测价值先后在Castini等[10]及泰国学者[15]的研究中得到验证。此外,在Castini等[10]的研究中进一步证实了ACUITY-HORIZONS评分有较强的院内死亡预测能力。该研究结果在中国人群中同样也得到了验证[7]。国内学者[7]的研究同样肯定了该模型对PCI术后长期院外主要出血事件的预测价值,进一步拓宽了ACUITY-HORIZONS评分的临床应用范围。此外,该研究还证实ACUITY-HORIZONS评分针对非ACS PCI术后出血评估价值不大。这与该模型最初就是为ACS群体而设置有关,另外中国PCI术后DAPT患者其他的相关出血危险因素并未包括在该评分模型中。在今后研究中,出血评分模型能引入更多的实验室检查,如血清炎症标志物水平、血小板功能或基因检测等,可能会提升预测价值。在Chen等[16]的研究中,纳入了1 651例中国急性心肌梗死患者,使用ROC曲线评估了包括ACUITY-HORIZONS、ACTION、CRUSADE和HAS-BLED在内的四种模型对30 d出血事件的预测效能,ACUITY-HORIZON表现出了最佳预测效能(AUC分别为0.75、0.73、0.72和0.67)。该预测模型同样在2020年NSTE-ACS管理指南[13]中得到推荐。但需指出的是,该评分模型纳入的患者均为中危和高危ACS,并接受了早期侵入性治疗策略。因此,在低风险ACS患者和未进行早期血管造影的患者人群中的预测价值有待验证。

1.3 PARIS评分

PARIS出血模型是第一个预测PCI患者院外2年内的出血风险模型[17]。在一项国内学者[18]的多中心、大样本量研究中,ROC曲线分析显示,PARIS出血评分对以出血学术研究联合会(Bleeding Academic Research Consortium,BARC)定义的3型和5型或BARC 2型、3型和5型为出血事件终点均有预测价值。对以BARC 3型和5型为出血事件终点的预测价值高于以BARC 2型、3型和5型为出血事件终点的预测价值(AUC：0.672 vs 0.596),由此得出PARIS出血评分对严重出血的预测价值更优。该结论在MASCOT研究[19]中也得到验证。另外,Yoshida等[20]的研究纳入了服用口服抗凝药物和抗血小板药治疗的患者,虽然根据心肌梗死溶栓试验(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)出血标准证实PARIS评分的远期预测价值不如HAS-BLED及PRECISE-DAPT出血评分模型。但按照BARC出血标准,PARIS出血评分对BARC分级≥3型的出血事件是有预测价值的。但该出血模型的研究人群为服用氯吡格雷的患者,因此对于服用新一代的P2Y12受体拮抗剂的患者是否有同等的预测价值有待进一步探究[17]。

1.4 PRECISE-DAPT评分

PRECISE-DAPT评分主要用于PCI术后DAPT 7～552 d内出血评估[21],该评分系统包含5项变量因素。该模型的预测能力在Choi等[22]的研究中得到验证。近年来的研究已拓宽了该研究模型的预测领域。Asif 等[23]研究发现,该评分是PCI术后全因死亡的预测因子,尤其是合并心房颤动的患者。Pamukcu等[24]报道了STEMI患者PRECISE-DAPT评分与新发心房颤动的关系,这项研究首次证实了PRECISE-DAPT评分是STEMI患者新发心房颤动的最独立预测因子。在Selçuk等[25]的研究中,首次确定了PRECISE-DAPT评分与接受直接PCI的STEMI患者无复流现象之间独立相关。PRECISE-DAPT出血评分首次纳入服用替格瑞洛、普拉格雷等新型受体P2Y12受体拮抗剂的患者。2020年NSTE-ACS 管理指南[13]及2021年《冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识》[2]均对该出血评分模型做了推荐。但不足的是该模型仍未纳入合并口服抗凝药物治疗的患者,对该人群的预测价值尚未验证。

1.5 CREDO-Kyoto血栓和出血风险评分

CREDO-Kyoto血栓和出血风险评分是2018年基于日本人群研发的预测缺血与出血模型[26],用于评估PCI术后DAPT 3年内出血风险。CREDO-Kyoto出血评分得分越高,患者出血发生率越高。Yamashita等[27]及Rozemeijer等[28]的研究均证实了CREDO-Kyoto对出院后出血事件的预测价值。此外,Rozemeijer等[28]研究还发现,PRECISE-DAPT评分和PARIS评分对出院后出血事件的独立检测不具有弹性。相比PRECISE-DAPT评分和PARIS评分,CREDO-Kyoto具有中等的区分能力(CREDO-Kyoto评分、PRECISE-DAPT评分和PARIS评分C统计量分别为0.67、0.59和0.55)。未来的研究需更多地关注评分模型稳定性和严格的测试来改进风险分层。CREDO-Kyoto预测模型是日本学者近年新提出的,目前相关报道较少,预测价值也未在中国人群及西方人群中得到进一步验证。另外预测因素中未包含既往出血史及服药史[激素或非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)],故在该类患者中的应用价值亟待探究。

1.6 ARC-HBR出血评分

高出血风险学术研究联盟(The Academic Research Consortium for High Bleeding Risk,ARC-HBR)于2019年颁发全球首部定义PCI患者高出血风险(high bleeding risk,HBR)的专家共识[29],ARC-HBR出血评分最初是为了评估择期PCI术后患者的出血风险而建立的。然而Fujii等[30]的研究验证了ARC-HBR出血评分对行急诊PCI的STEMI患者出血事件的预测能力,还证实了ARC-HBR出血评分和PRECISE-DAPT出血评分有同等的预测准确性。另一项前瞻性队列研究[31],旨在评估临床表现本身[ACS或慢性冠脉综合征(chronic coronary syndrome,CCS)]是否会影响PCI术后患者的出血风险。研究发现在ACS人群中ARC-HBR出血评分较低。可能是由于ACS相关表现并未被纳入HBR标准范围内。因此值得进一步探究的是,若将ACS表现作为次要风险标准纳入ARC-HBR专家共识,可能有助于提高该标准在ACS人群中对于出血风险的预测价值。Tsukizawa等[32]研究证实,ARC-HBR对院内事件的发生同样有预测价值。在所有院内事件中,HBR人群的院内大出血发生率(11.3% vs 3.8%)、院内死亡率(16.2% vs 4.2%)和心源性死亡率(15.2% vs 4.0%)显著高于非HBR组。这些研究进一步拓宽了ARC-HBR的临床应用范围。近期一项SCOPE 2试验[33]结果证实在经导管主动脉瓣置换术(transcatheter aortic valve replacement,TAVR)的人群中,与非高出血风险人群相比,高出血风险患者的全因死亡率更高。BARC(3、4和5型)出血事件的发生率略高,但并无统计学差异。这表明ARC-HBR评分在TAVR患者中HBR标准应该结合临床予以适当校正,以指导临床医生为TAVR患者选择合理的抗血栓治疗方案。

ARC-HBR出血评分在近年国内外指南[2,13]中均得到推荐。一项关于ARC-HBR的荟萃分析[34]也肯定了ARC-HBR出血评分的预测价值。但该评分也存在以下不足：首先该评分有低估大出血的趋势;其次,其所涉及的危险因素中使用二元论进行简化定义,缺乏具体的量化值。

1.7 ABO出血评分

ABO出血评分模型是2021年亚太心脏病学会(Asia Pacific Society of Cardiology,APSC)发布《2020 APSC高危慢性冠状动脉综合征抗栓治疗共识建议》[35]首次提出的。该模型主要是用于高危CCS患者PCI术后DAPT 1年内出血评估。Dong等[36]验证了该模型在中国人群中的预测价值,且与PRECISE-DAPT评分模型的预测效能相当。该模型定义主要是根据亚洲人群的随机试验制定的,其推广性仍存在争议。目前关于该预测模型的研究尚少,未来需更多的研究数据,以验证其在不同人群中的应用价值。

2 结论

综上所述,不同的出血预测模型都有其优点和限制(表1)。需根据不同的人群和不同出血发生阶段来选择合适的评分模型。其中CRUSADE评分和ACUITY-HORIZONS主要用于院内及围手术期阶段的出血评估,PARIS、PRECISE-DAPT、CREDO-Kyoto和ARC-HBR评分用于出院后1～2年内的出血评估。许多评分模型在其最初的用途之外,已逐渐扩展应用范围。CRUSADE、PRECISE-DAPT及ARC-HBR评分已被证实是院内或院外死亡的独立预测因子。目前国内在PCI术后出血评估方面主要存在以下不足：临床医生对PCI术后出血风险评估的意识不足;缺乏一个可作为评估所有人群不同时期出血风险的全面的评分系统或标准化工具;个别评分模型无线上软件,人工计算过程略烦琐;缺乏基于中国多中心、大样本行PCI术的患者的出血风险预测模型。目前国内仅对ABO、ACUITY、CRUSADE和PARIS出血预测模型在小规模人群中进行验证,故上述出血风险预测模型均有待于在中国大规模、多中心的人群中进行验证。临床实践中在制定抗血小板治疗策略之前,应尽可能权衡出血与缺血风险,指导临床个体化抗栓策略,让患者最大临床获益。

表1 PCI术后出血风险预测模型比较