脂肪组织在心房颤动中的研究进展

周振 江洪

(武汉大学人民医院心内科 自主神经调控湖北省重点实验室 武汉大学心脏自主神经研究中心 武汉大学泰康生命医学中心 武汉大学心血管病研究所 心血管病湖北省重点实验室,湖北 武汉 430060)

心房颤动(房颤)是临床上最常见的心律失常之一,近年来,以肥胖为代表的脂肪组织代谢紊乱在房颤病理生理中的作用被广泛关注。肥胖可导致促炎因子分泌增加,从而导致胰岛素抵抗和脂质代谢异常,这些改变影响心脏和血管,增加心血管事件[1]。心外膜脂肪组织(epicardial adipose tissue,EAT)作为常见的心脏表面脂肪组织,与房颤存在密切联系。现综述脂肪组织,尤其是心脏脂肪组织对房颤的影响及其机制,有望为房颤的防治带来新思路。

1 房颤相关脂肪组织

1.1 心肌局部脂肪组织

心脏被广泛的脂肪组织包裹,包括EAT和心包旁脂肪组织,二者统称为心周脂肪组织。EAT指心肌和脏层心包之间心脏周围的内脏脂肪组织,虽主要位于房室沟和室间沟,但可覆盖80%的心脏表面;心包旁脂肪组织指位于纤维性心包之外的心脏脂肪组织,前者是最为被广泛研究的心周脂肪类型[2]。心外膜在EAT的发育和积累中起关键作用,它是常驻多能成体心脏祖细胞的来源,可进行上皮-间质转化,心外膜祖细胞衍生的细胞迁移并产生脂肪细胞[3-4]。EAT具有复杂的微环境,其内包含脂肪细胞、血管内皮细胞、神经细胞和免疫细胞等各类细胞。EAT内存在心脏神经节丛(ganglionated plexi,GP),其内含有肾上腺素能和胆碱能神经,这保证了心脏交感和迷走神经与脂肪细胞形成联系,EAT微环境内自主神经失平衡可触发心律失常。

生理状态下EAT可为心肌提供机械保护,具有抵抗脂肪酸毒性,抑制炎症因子、氧化应激和产热等作用[2]。临床研究[5]发现,EAT体积变化与房颤密切相关,EAT体积增加与传导减慢、心房传导异质性增加、纤维化增加相关。一项纳入2 042例行冠状动脉计算机体层血管成像患者的研究[6]显示,EAT体积增加与非瓣膜性房颤发生显著相关,调整体重指数和临床危险因素后,EAT体积与房颤仍显著相关。Nakanishi等[7]对疑似冠状动脉疾病患者的心房周围脂肪组织进行测量,结果显示心房周围脂肪组织体积可预测3年内新发房颤的风险。有荟萃分析[8-10]显示,EAT体积是导管消融后房颤复发的危险因素。与机体其他稳态过程一样,EAT的含量存在微妙的平衡。EAT积累可能是心肌组织慢性损伤的一种代偿机制,以满足其对游离脂肪酸的高代谢需求,但这种反应会导致炎症和纤维化增加,从而产生心律失常的基质[11]。因此,维持EAT稳态对房颤防治意义重大。

1.2 系统性脂肪组织

系统性肥胖可通过多种形式增加房颤的负荷和风险。健康状态下游离脂肪酸是心脏的主要能量来源,肥胖情况下循环游离脂肪酸增加可导致显著的心脏代谢变化,进一步导致心肌组织脂肪酸浸润[2],成为房颤的重要危险因素。除传统体重指数和腹围等肥胖指标外,有研究[12]显示,臀部脂肪组织中多不饱和脂肪酸(如二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)含量与房颤风险呈负相关。Framingham心脏研究[13]随访非房颤人群(11.2±5.7)年后发现,高颈围与房颤发生率相关,调整传统肥胖指标后相关性仍存在。

脂肪组织具有重要的内分泌和旁分泌功能,能分泌脂联素和瘦素等脂肪因子,作用于心肌组织及其周围微环境。解剖显示脂肪组织广泛包绕支配心脏的上游交感神经链及心脏表面的GP,对心脏自主神经及心脏电生理具有重要的调节作用。Yu等[14]通过构建犬心肌梗死模型探究瘦素对脂肪组织周围交感神经的作用,结果显示左侧星状神经节脂肪微环境内的瘦素能显著激活心脏交感神经,增加心电不稳定性和心律失常发生率。此外,Zhou等[15]研究发现脂联素能抑制心脏脂肪垫内的GP功能,降低快速心房起搏诱导房颤模型的房颤诱发性。上述研究显示,靶向系统脂肪及脂肪组织的分泌功能可能有助于治疗房颤。

2 脂肪组织导致房颤的潜在机制

房颤发生机制复杂,本部分重点阐述异常脂肪组织在房颤中的作用,其机制涉及炎症、自主神经、左心房结构重构和纤维化以及脂肪组织分泌组变化等途径。

2.1 炎症

炎症学说是首个揭示EAT与房颤之间机制的学说,炎症在房颤的发病机制中发挥重要作用,系统性炎症和免疫疾病(如类风湿性关节炎和代谢性疾病等)会增加房颤的患病风险[16-17]。EAT分泌的多种脂肪因子可促进炎症进程,由于EAT紧邻心房肌,EAT微环境中的巨噬细胞表达及浸润增加,白细胞介素(interleukin,IL)-6、肿瘤坏死因子-α、IL-8和IL-1β可能直接作用于心房肌细胞,导致心房结构重构和电重构。有临床研究[18]显示炎症和纤维化的新型标志物壳多糖酶3样蛋白1(又名YKL-40)在房颤患者EAT中高表达,可能促进房颤进程。心外膜脂联素水平升高与心脏手术术后房颤发生率及炎症因子水平降低相关[19],这也证实EAT炎症与房颤的联系。上述研究提示通过系统性或局部脂肪组织干预减少EAT炎症,可能降低房颤风险。

2.2 自主神经

心脏自主神经功能异常在房颤的进程中发挥重要作用。心外膜脂肪垫内存在的GP用以控制心脏上游自主神经的信号输入,以及整合内源性心脏自主神经信号。GP以迷走神经元占主导,迷走神经可通过乙酰胆碱激活G蛋白门控心房K+通道(IKACh),导致超极化和间接抑制环磷酸腺苷,进一步造成心房动作电位时程缩短,导致触发活动和早后除极,空间异质性增加,从而导致房颤[11,20]。此外,GP内交感神经信号可通过直接激活β肾上腺素受体,增加细胞内钙离子内流,从而诱发房颤[11]。有临床研究[21]显示,EAT的厚度与交感和迷走神经失平衡的参数心率变异性等相关。因此,EAT可能通过调节心脏自主神经张力影响房颤,其确切作用和潜在分子机制有待进一步挖掘。

2.3 左心房结构重构和纤维化

左心房扩大是心房结构重构的标志,与心肌间质纤维化有关,心肌间质纤维化会导致传导不均一性增加,促进房颤的发生[4]。有研究[22]显示,房颤患者中与EAT相邻的左心房纤维化程度更严重,这可能是由EAT的旁分泌机制介导。肥胖动物模型中,慢性体重增加与心脏脂肪组织增加、心房体积增大、心房间质纤维化和炎症、房颤诱发性增加等相关[23]。Framingham心脏研究[24]显示,心周脂肪、胸腔内脂肪和内脏脂肪组织体积与左心房大小直接相关。荟萃分析[25]也显示,EAT体积与左心房扩大独立相关。近期Mancio等[26]研究发现,EAT体积与左心房增大、功能受损和心脏术后房颤风险独立相关,对EAT进一步行蛋白组学分析发现,左心房功能受损和术后房颤的发生与EAT内炎症性和血栓性蛋白上调有关,同时与具有抗炎和抗脂毒性的心脏保护蛋白下调有关。研究人员通过分析英国生物银行42 598例研究对象的心周脂肪组织发现,心周脂肪组织含量升高与左心房射血分数、左心室功能下降和结构异常等独立相关[27]。基于以上证据可知,左心房重构和纤维化与心脏脂肪组织密切相关,可能导致房颤的发生和发展,二者因果关系及其对房颤影响的确切机制也有待进一步研究。

2.4 脂肪组织分泌组

细胞间交流通过信号分子介导,EAT分泌组指的是EAT分泌的所有分子,它包括多种可溶性因子(生长因子、细胞因子和生物活性脂类)和细胞外囊泡。Shaihov-Teper等[28]近期研究发现,房颤患者的心外膜脂肪源性细胞外囊泡中含有促炎因子、促纤维化因子以及促纤维化的微小RNA。除此之外,EAT内无筋膜结构,这使得脂肪细胞可直接释放脂联素、瘦素和IL-6等生物活性物质,改变钾和钙电流以及缝隙连接蛋白表达,影响电重构和纤维化水平[4]。Ernault等[29]将EAT和新生大鼠心肌细胞孵育后发现,心肌细胞钾通道亚基Kcnj2转录水平降低,内向整流K+电流(IK1)相应地降低了35%,心肌传导异质性增加,进一步通过人左心房计算机模拟发现,EAT部分覆盖心肌会引起持续性折返性心律失常。EAT分泌组的蛋白组学研究[30]发现,冠状动脉搭桥术后新发房颤患者的EAT中凝溶胶蛋白(参与炎症和离子通道调节)表达显著降低。转录组测序也发现在房颤患者EAT中存在长链非编码RNA的差异表达谱[31]。上述研究显示明确EAT的分泌组变化可能为房颤治疗带来新思路。

3 脂肪组织为房颤的潜在防治靶点

房颤的发生、维持和复发机制目前尚不完全明确,临床缺乏根治房颤的有效策略,研究人员从针对房颤相关的主要危险因素入手,干预全身系统性和局部脂肪组织以及心脏脂肪组织微环境,试图通过重塑脂肪特征达到防治房颤的目的。

3.1 EAT干预

EAT沉积与房颤心电特征紧密联系。EAT通过形成解剖障碍延迟心肌细胞激活,从而改变心脏电生理,这种传导的不均一性促进了房颤的折返[4]。因此,改变EAT特征可能是防治房颤的潜在策略。有临床研究显示,消融心外膜脂肪垫可增加房颤肺静脉隔离术成功率[32],其原因可能为手术消融了肺静脉前庭的自主神经。但有临床研究显示冷冻球囊消融心房表面脂肪垫后,所有4个心房GP的表面积均显著减小[33],因此不排除消融脂肪组织本身对房颤带来的潜在保护作用。针对房颤的炎症机制,有动物模型研究[34]发现二甲双胍通过下调EAT中IL-6、肿瘤坏死因子-α和转化生长因子-β1,进而降低房颤诱发性。有临床研究[35]显示短期服用阿托伐他汀可降低房颤患者肺静脉隔离术后的EAT体积和炎症相关标志物水平。上述研究表明,EAT是房颤治疗的新靶点,更多获益有待进一步研究。

3.2 减重干预

肥胖是房颤的重要危险因素,在房颤合并肥胖患者中,减轻体重和心脏代谢危险因素管理可减轻房颤负荷。一项探究减重对心房基质重构作用的研究[36]表明,减重与心房结构和电生理逆转有关,且能降低心房炎症、纤维化、心外膜脂肪浸润和房颤诱发性。此外,减肥手术后患者超声心动图评估的EAT厚度显著下降,房颤负荷减轻[37]。近期两项荟萃分析[38-39]进一步明确了体育运动对减少EAT体积的有效性,提示减重、生活方式干预等可能通过影响EAT而降低房颤风险。减重对房颤发展的有益作用可能与各种血流动力学、代谢和炎症刺激的减弱有关,从而影响心脏的结构和功能,降低房颤的风险。目前尚不清楚房颤风险的降低是否与EAT直接相关,相关机制需进一步的研究证实。

3.3 自主神经干预

心外膜脂肪垫微环境内存在广泛的神经、免疫及代谢联系,干预其中的自主神经可有效地重塑脂肪微环境,改变心律失常的基质和触发因素。有研究[40-41]显示,磁纳米颗粒携带神经毒素或氯化钙,可在外部磁场引导下靶向调控心房脂肪垫内的GP,抑制心房自主神经活性,降低房颤诱发性。基于此,有临床研究[42]发现心房GP内注射氯化钙可显著降低心脏术后房颤风险,其作用机制可能是钙离子介导的神经毒性抑制了自主神经功能。肉毒素是被美国食品和药物管理局批准的用于医疗美容的神经毒素,其同样具有抑制神经功能的特点。有研究[43]显示,心房脂肪垫内注射肉毒素可抑制心房GP功能,并可长期抑制房颤的发生。此外,星状神经节内注射肉毒素也可抑制心肌梗死后心律失常的发生[44]。进一步临床研究[45]发现,EAT内注射肉毒素可抑制乙酰胆碱释放,减少心脏手术后房颤的发生。有随访研究[46]显示这种保护作用可达3年。其他神经干预也可抑制心律失常,如选择性刺激房室结脂肪垫可控制术后快速性心律失常。自主神经作为调节心脏功能的重要上游系统,干预神经可调节神经-脂肪微环境;反之,干预脂肪亦有望调控神经系统,进而调节心脏功能和房颤进程。

4 总结与展望

本文综述了脂肪组织,尤其是EAT对房颤的影响及其潜在机制,并阐述了针对系统和局部脂肪组织以及心脏脂肪局部神经微环境的治疗策略。然而房颤的发生机制复杂,脂肪组织仅是其中一个方面,相关研究结果也有待临床实践进一步证实。新技术的应用,如多组学工具、基因编辑技术、单克隆抗体和小干扰RNA等有望进一步用于筛选新的房颤治疗靶点,并开发新的治疗手段,阐明脂肪组织靶向疗法对房颤治疗的重要意义。