艾米替诺福韦治疗慢性乙型肝炎患者早期疗效研究*

张丹蕾,徐 静

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染引起的传染性疾病,主要引起肝脏炎症性损害。HBV的持续复制和由此产生的免疫介导性反应是导致肝细胞炎性坏死和肝纤维化的重要因素。过度的炎症反应和肝纤维化将进一步破坏肝细胞和肝组织[1]。根据世界卫生组织(world health organization,WHO)的数据统计,2019年有82万人死于慢性HBV感染相关性疾病[2]。慢性HBV感染可以进展为肝硬化和肝细胞癌[3]。相关指南均指出,治疗CHB患者的主要目的是通过长期抑制HBV复制,减轻肝纤维化,减少和延缓肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌等的发生,从而达到改善患者生活质量、延长生存期的目的[4-6]。现有的抗病毒药物聚乙二醇干扰素-α(peginterferon-alfa,PegIFN-α)对HBV DNA的抑制作用较弱,且不良反应较多[7],而核苷(酸)类似物[nucleos(t)ideanalog,NAs],包括恩替卡韦(entecavir,ETV)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)、富马酸丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide fumarate,TAF)等,均可抑制 HBV复制,延缓肝纤维化,延长生存期,且耐药率低[8,9],口服方便,使得NAs成为目前临床上治疗CHB患者的主要药物之一。艾米替诺福韦(tenofovir amibufenamide,TMF)是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂,为我国首个原研口服抗HBV药物,因上市较晚,对其抗病毒治疗疗效的研究仍较少。本研究通过比较TMF与TDF对初治CHB患者的早期抗病毒疗效,为选择合适的抗病毒治疗药物提供参考,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2020年1月～2022年3月中国科学技术大学附属第一医院诊治的CHB患者90例,男性60例,女性30例;年龄为20～65岁,平均年龄为42±10.36岁。诊断符合2019年中华医学会感染病学分会和肝病学分会联合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准,纳入患者为未曾接受过抗病毒治疗的初治患者。排除标准:(1)合并人类免疫缺陷病毒、甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒等病毒感染者;(2)原发性肝癌;(3)失代偿期肝硬化;(4)合并自身免疫性肝炎或其他活动性肝病;(5)妊娠或哺乳期妇女。本研究经我院医学伦理委员会批准,患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 将90例患者分为观察组50例和对照组40例,两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。给予观察组艾米替诺福韦片(常州恒邦药业有限公司,国药准字H20210029)25 mg口服,1次/d;给予对照组富马酸替诺福韦二吡呋酯片(成都倍特药业股份有限公司,国药准字H20163436)300 mg 口服,1次/d。两组均治疗观察至48周。

1.3 检测方法 使用日立7600-020全自动生化分析仪检测血生化指标;使用德国BIOMETRA Tgradient96 PCR分析仪检测血清HBV DNA定量(中山大学达安基因股份有限公司试剂,检测下限为100IU/ml);采用ELISA法检测血清HBsAg和HBeAg(上海科华生物工程股份有限公司)。

2 结果

2.1 两组生化、血清和病毒学指标变化的比较 在治疗12周和24周、36周和48周时,两组血清ALT水平、HBsAg水平、HBV DNA水平差异均无统计学意义(P>0.05,表1)。

表1 两组生化、病毒和血清学指标[M(P25,P75)]比较

2.2 两组疗效比较 在治疗12周、24周、36周时,两组血清ALT复常率、HBV DNA阴转率、HBsAg阴转率和HBeAg阴转率差异均无统计学意义(P>0.05);在治疗48周时,TMF组血清ALT复常率显著高于TDF组,差异有统计学意义(P<0.01,表2)。

表2 两组疗效(%)比较

2.3 不良反应发生情况 在治疗48周内,两组血肌酐和尿β微球蛋白水平均未升高,估算的肾小球滤过率和血磷水平均未下降,且无其他明显的不良反应。

3 讨论

由于HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)在肝细胞核内持续存在,决定了大多数CHB患者需长期,甚至终身抗病毒治疗[10]。因此,在临床上需要更多更理想的抗病毒药物。TDF具有较强的抗病毒作用和低耐药性[11],在各国临床指南中已被推荐为治疗CHB的一线抗病毒药物。TDF治疗不同HBV基因型感染的CHB患者的疗效可能存在差异[12]。相关研究显示,因TDF通过肾脏代谢,长期服用可能引起肾功能受损和骨密度下降[13-15],在临床上影响了临床应用。TMF是一种新型单磷酰胺单酯类替诺福韦(TFV)前药,目前获批用于成人CHB患者的抗病毒治疗。TMF可通过磷酰胺酯化前药(protide)技术优化结构,能够更有针对性地将TFV传递至肝脏,降低了血循环中TFV水平,使其活性代谢产物双磷酸替诺福韦(TFV-DP)在肝脏高浓度聚集,提升了药物的利用度[16],在抑制HBV复制的同时,降低了长期使用的安全性风险,更有利于患者的长期应用和获益。研究表明[17],在短期的抗病毒治疗观察中,发现患者对TMF耐受性良好。TDF和TMF对HBV复制的抑制作用相当,每日服用10～25 mg艾米替诺福韦片治疗慢性乙型肝炎是可行的。

在III期TMF临床试验中[18-21],1002例CHB患者分别应用TMF和TDF治疗48周,结果HBeAg阳性患者血清HBV DNA转阴率分别为50.2%和53.7%,ALT复常率分别为72.1%和64.6%;血清HBeAg阴性患者HBV DNA转阴率分别为88.9%和87.8%,ALT复常率分别为74.6%和67.4%。一般认为,TMF与TDF在抗病毒治疗方面具有相当的效力[22-24]。在本研究中我们纳入初始治疗的CHB患者,给予观察组TMF治疗,给予对照组TDF治疗,结果显示,在12周、 24周和36周时两组患者血清ALT复常率和HBV DNA阴转率在统计学上无显著性差异,表明在短期的抗病毒治疗中,TMF在生化学和病毒学改善方面都与TDF相当,与上述研究结果一致。在治疗48周时,观察组血清ALT复常率显著高于TDF组(P<0.01),表明TMF在生化学的改善方面优于TDF治疗。在治疗48周时,两组患者血清ALT水平和HBV DNA载量均显著下降,观察组下降幅度要大于对照组,表明TMF能更快速地发挥作用。在治疗48周,观察组血清ALT水平恢复正常。在治疗12周、24周、36周和48周时,血清ALT复常率分别为56%、80%、92%和100%,表明 TMF 可有效改善CHB患者肝功能。在治疗48周时,观察组 血清HBV DNA被清除。在治疗12周、24周、36周和48周时,血清HBV DNA阴转率分别为58%、76%、78%和88%,表明 TMF 可快速抑制HBV复制,降低 HBV DNA载量,直至转阴。相关研究表明,随着应用TDF治疗时间延长,可能会出现血清肌酐水平升高和肾小球滤过率下降现象。本研究在治疗过程中,两组患者均未发生血肌酐和尿β微球蛋白升高,也未出现肾小球滤过率和血磷水平下降等相关肾毒性并发症或其他严重不良反应,提示安全性良好。但TMF对肾功能的影响还需要长期进一步随访观察。

相较于PegIFN-α治疗,应用NAs类药物治疗往往只能获得病毒学应答,而少有血清学应答者。在一项多中心随机对照试验中[19],153例恩替卡韦经治患者被随机分为三组,其中50例接受恩替卡韦联合PegIFN-α治疗,52例转用PegIFN-α单药治疗,51例继续恩替卡韦单药治疗,结果与继续ETV单药治疗组相比,联合治疗和转用PegIFN-α单药治疗组均实现了更高的HBeAg血清转换率(18.0%和19.2%对2.0%,P<0.01)和更高的血清HBsAg阴转率(30.0%和34.6%对0.0%,P<0.001)。有报道,给予100例CHB患者ETV治疗48周,仅有3例发生HBeAg血清学转换,无患者发生HBsAg阴转[20]。在本研究中,我们同样仅观察到1例血清HBsAg阴转和HBeAg血清学转换。

综上所述,应用TMF治疗CHB患者,可获得与TDF治疗同样的短期疗效,表现为生化学和病毒学应答,但期望由于应用较小的药物剂量,能够减轻对肾功能的影响。由于本组纳入病例数相对较少,观察时间短,后续还需扩大样本量并持续跟踪随访以进一步明确TMF的长期抗病毒疗效。对于初始治疗的CHB患者,TMF在早期具有快速、强效的抗病毒作用,能够改善患者的肝功能,安全性良好,值得开展多中心的研究观察。