我院2017—2020 年结核患者华法林抗凝疗效调查与分析

许亚楣 张若英 张 琳

我国结核病每年发病人数近乎100 万，发病率位居全国乙类传染病的前列[1]。结核病的治疗遵循“早期、联合、适量、规律、全程”五个原则，多种抗结核药联用是控制结核病的主要方法。传统的抗凝药物以华法林为代表，广泛用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。华法林的抗凝作用是一把双刃剑，一方面价格低廉，用药方法简单，半衰期长，口服起效慢；另一方面治疗窗窄，与食物、药物相互作用繁多，个体差异大，需定期监测国际标准化比值（INR），合理配置给药剂量[2]。本文通过分析抗结核治疗期间华法林的抗凝疗效，同时调查华法林抗凝期间的药物相互作用与不良反应，为提高结核患者华法林抗凝的质量，减少出血或血栓的不良反应风险管控提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院结核病诊疗中心2017 年1 月至2020 年12 月诊断为结核分枝杆菌感染，同时接受华法林抗凝治疗的住院患者；年龄18 ～90 岁，抗结核方案联合华法林抗凝治疗＞7 天。排除标准：妊娠、准备妊娠或哺乳期，对本方案所用药物成分过敏。

1.2 分析方法 整理患者华法林抗凝相关信息，包括性别、年龄、临床诊断、用药剂量、合并用药、住院天数、不良反应、INR 达标情况、治疗范围内的时间百分比（TTR）等。以用药助手小程序中的药物相互作用分类为标准，对合并用药中与华法林存在相互作用的药物进行分类。INR 达标情况根据患者出院前最后1 次测定的INR 值来判断。INR 2.0 ～3.0 为达标，＜2.0 为未达标，＞3.0 为超范围[2]。以患者服用华法林期间所测的INR 值，采用线性内插法计算患者住院抗凝治疗期间的TTR，TTR ＞58%判断为抗凝效果较好[3]。

2 结果

2.1 患者基本情况 共收集351 例患者：男171 例，女180 例；年龄21 ～89 岁，平均（67.0±15.2）岁；住院时间（19.8±12.9）天，8 ～15 天153 例（44.0%），≥16 天198例（56.0%）； 合 并 用 药3 ～10 种108 例（30.8%），11 ～15种153 例（43.6%）， ≥16 种90 例（25.6%）；INR 达 标63 例（17.9%），不同性别、住院时间与合并用药种类患者的INR达标情况详见表1。华法林适应证及使用情况：心房颤动99 例（28.2%），肺 栓塞90 例（25.6%），静脉 栓塞54例（15.4%），心脏瓣膜置换术45 例（12.8%），其他63 例（17.9%）。

表1 不同情况结核病住院患者INR 达标率 [例（%）]

2.2 患者合并用药情况 结核病住院患者在服用华法林过程中，平均合并用药种数为（13.6±5.2）种，同时服用10 种以上药物者243 例（69.2%）。除依诺肝素钠注射液等与华法林治疗目的一致的药物外，与华法林存在重度相互作用的药物主要有左氧氟沙星注射液126例（35.9%），莫西沙星片54 例（15.4%），阿奇霉素片、克拉霉素片、伏立康唑片各18 例（各5.1%）；中度相互作用药物主要有异烟肼270 例（76.9%），利福平162 例（46.2%），呋塞米、螺内酯各144 例（各41.0%），泮托拉唑、头孢西丁各72 例（各20.5%）；轻度相互作用药物主要有孟鲁司特54 例（15.4%），左旋氨氯地平、瑞格列奈各18 例（各5.1%）。

2.3 不良反应发生情况 华法林治疗期间，发生出血相关不良反应18 例（5.1%），主要表现为大便隐血和尿潜血。部分患者出现两种及以上华法林相关不良反应，其中皮肤出现瘀斑2 例（11.1%），呕血、牙龈出血、口腔黏膜出血、鼻出血、黑便各1 例（各5.5%）。

2.4 患者抗凝治疗效果分析 351 例患者华法林的用药剂量范围为0.75 ～5.25 mg，平均日剂量（2.6±1.1）mg。出院时，患者INR 达标63 例（17.9%），未达标279 例（79.5%），超范围9 例（2.6%）。患者TTR 平均（16.6±28.0）%， 仅37 例（10.5%）TTR 水 平＞58%，抗凝效果较好。

3 讨论

3.1 结核患者华法林抗凝治疗现状及效果 结核病是严重危害公众健康的全球性公共卫生问题，我国结核病发病的年龄段集中在15 ～64 岁，其次是65 ～80 岁[4]。本组患者年龄21 ～89 岁，年龄（67.0±15.2）岁，华法林平均日剂量（2.6±1.1）mg。多数抗结核药物具有肝脏毒性，老年患者肝脏代谢药物的能力较成人低，肝脏合成凝血因子的能力降低，故调整抗凝药物剂量应更谨慎。本组患者INR 在2.0 ～3.0 占17.9%，低于国内其他研究结果[5]。出院时INR 达标率：男性患者高于女性患者，合并用药≤10 种的患者多于＞10 种的患者，可能与华法林可使肝药酶代谢水平改变或血浆蛋白结合率改变相关[6]；住院时间≥16 天的患者略多于＜16 天的患者。笔者分析可能是住院期间医护人员的抗凝管控，有助于提高华法林的抗凝疗效及安全。INR 与TTR是临床较常用的抗凝治疗评价指标，TTR 越低，使用华法林的患者发生出血和血栓栓塞的不良反应发生率越高[4]。本组患者TTR 平均（16.6±28.0）%，远低于国内报道的（66.3±16.4）%[7]。

3.2 结核患者华法林导致抗凝不达标的原因分析

3.2.1 华法林药物相互作用 多药联合使用是控制结核病的主要方法，利福平是CYP450 酶强诱导剂，可加快华法林的代谢，使抗凝效果减弱，需增加华法林的抗凝剂量[8]。本组患者合并用药平均（13.6±5.2）种，半数以上（69.8%）患者同时服用了10 种以上的药物，其中异烟肼、利福平与华法林合用比例最高。异烟肼是CYP3A4 弱抑制剂，利福平是CYP3A4 强诱导剂，两者联用时因利福平的诱导作用强于异烟肼的抑制作用，抑制作用不易观察，可忽略[9]。联用不同的抗结核药物，华法林对INR 变化时间也不相同，在调整抗结核方案时，应注意药物相互作用，加强INR 监测，警惕不良反应发生。

3.2.2 华法林剂量相关的基因多态性 华法林在体内通过抑制维生素K 及环氧化物还原酶（VKOR）的活化发挥抗凝作用，其抗凝疗效剂量受CYP2C9 和VKORC1 基因的多态性影响最大。携带CYP2C9*2 和CYP2C9*3 的多态性分别使酶的活性降低30%和80%[10]，故携带这两种等位基因的个体服用华法林后达到稳态浓度需要的时间较长，且在使用华法林抗凝初期有较高出血风险。在印度及加拿大人群中证实VKORC1AA 基因型与抗凝治疗剂量量效关系，携带AA 基因型个体只需较低剂量的华法林即可使INR 达标[11]。本组患者住院治疗期间均未做剂量相关的基因检测，美国食品药品监督管理局于2008年更新了华法林说明书，建议可通过基因多态性检测帮助患者进行抗凝初始剂量的选择，但基因多态性只能解释30%～60%的华法林个体差异，还需综合考虑患者的体重、肝肾功能、合并用药等因素，借助华法林计算器完成华法林初始剂量方案的制订。

3.3 开展抗凝门诊，建立患者用药档案 华法林抗凝治疗的患者出血不良反应发生率在1.1%～8.1%[12]，本组患者出血不良反应发生率为5.1%，处于中位，其中以尿潜血和大便隐血为主。药师可为抗结核合并华法林抗凝治疗的患者建立用药档案，调整用药方案时，即在调整用药方案后的3 ～5 天检测INR，根据INR 调整华法林的给药剂量，待INR 稳定后可减少监测频率。

3.4 药师对患者加强用药和饮食教育 加强华法林用药管控是减少华法林不良反应的发生、提高抗凝疗效的重要环节。药师应积极参与到华法林的用药管控中，协助临床医师制定和调整华法林给药剂量。除常规告知患者要遵医嘱按时服用华法林、定期监测INR、警惕出血事件外，需特别告知患者华法林和多种药物及食物之间存在的相互作用。建议在新增或停用某种药物，或生活饮食习惯发生改变时都应增加检测INR 的次数，及时调整华法林用量。

综上所述，我院接受抗凝治疗的结核病患者合并用药种类繁多，用药情况也相对复杂，更需要药师针对患者的特点制定个体化的治疗方案，保证临床用药有效、安全，提高临床合理用药水平。本文在调研我院结核病患者抗凝治疗达标率的基础上，结合我院开设药学门诊、药师提供专业抗凝指导等实际情况，为进一步探索开展华法林抗凝治疗药学服务的模式提供可能。