药物通过调节神经递质治疗创伤后应激障碍的研究进展

赵泽丰,年 梦,吕 红,岳江鑫,杨晓航,乔海法*

1.陕西中医药大学针灸推拿学院,咸阳 712046;2.陕西省针药结合重点实验室,咸阳 712046;3.咸阳市神经生物学(针灸)重点实验室,咸阳 712046

创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder, PTSD)是由于遭受非同寻常的威胁性或灾难性心理创伤而诱发的长期持续的精神障碍。与普通的生活压力不同,PTSD是一种慢性且致残的疾病,其特征是再体验、逃避和创伤经历[1]。PTSD是一种异质性障碍,其发生症状的出现是不可预测的,症状可能立即出现,也可能在几年后出现。目前对PTSD的治疗主要有心理治疗与药物治疗。心理治疗主要为认知行为取向治疗和眼动脱敏与再加工技术;药物治疗采取的代表药物为5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRIs)类的抗抑郁药,如舍曲林、帕罗西汀,部分研究表明,该类药物对PTSD病人具有积极的治疗作用。

1 PTSD的发病机制

食品药品监督管理局仅批准了2种治疗PTSD的药物:帕罗西汀和舍曲林。数据[2]表明,60%以下的患者产生了临床反应,实现临床缓解期的患者<30%。而近期PTSD的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)研究中甚至报道部分药物的治疗效果与安慰剂无显著差别[3]。目前的主要观点认为PTSD的发病与以下两方面密切相关:(1)神经-内分泌功能的改变:PTSD患者及造模动物均出现显著的下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)轴功能紊乱。在正常状态下,人面对危险时各种压力激素暂时升高,而当危机结束后,激素回到正常水平,生理状态也回归正常。而对于创伤后的患者来说,则需要更长的时间才能让激素回到基线水平,即使面对轻度的外界压力也会引起激素释放显著增加。其中与PTSD发生、发展相关的脑组织以及血液中5-HT,去甲肾上腺素(neurobiology, NE),谷氨酸(glutamic acid, Glu),γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)能以及大麻素等多种与应激相关的神经递质及其受体均可能与PTSD具有密切的关系[4]。(2)相关脑区结构及功能的改变:慢性PTSD患者会出现前额叶、海马、杏仁核等多个脑区形态与功能的改变。影像学研究显示[5],慢性PTSD患者大脑海马组织体积明显缩小,并伴有前额叶区域的大脑白质非特异性病变。PTSD患者在创伤性事件再现的同时接受脑部扫描,结果表明,患者的左侧海马、右侧豆状核、脑干、双侧岛叶等部位的脑血流与闪回症状的强度呈正相关,双侧前额叶背外侧皮质和颞叶中部皮质区域的脑血流则与闪回症状出现呈负相关,但丘脑、扣带回前部和中央前回的活动明显减弱,表明这些脑结构参与了PTSD的神经元环形成路。正电子发射断层扫描(positron emission tomography, PET)研究显示[6],杏仁核、旁海马结构前部的活动增强,而其他非边缘皮质区发生明显的去活动状态,且扣带前部不能被激活,表明强烈的情绪让边缘系统,特别是杏仁核变得非常活跃。而杏仁核负责向人体警告潜在的危险,激活身体在压力下的反应。海马区域的活性下降,则说明在闪回猝发时会影响语言和学习记忆相关的身体机能活动,进一步证实了当经受创伤事件时,图像就会以噩梦或闪回的方式在大脑中反复出现。PTSD患者海马、杏仁核和部分皮质区存在结构损伤,而这些脑区直接影响脑认知功能,这些重要脑区的形态结构和功能变化有可能作为早期诊断PTSD的重要指标。

2)成本控制措施(D)：按照核电工程预算和执行程序开展立项、采购、变更和支付等业务，实施立项对标、采购市场竞标、严控紧急采购及变更等相应的控制措施，支付必须考虑重视资金时间价值，结合实际合理安排支付计划，避免超前支付造成损失。

动物实验研究表明,应激会对啮齿类及灵长类动物的海马产生影响[7-8]。反复应激刺激后,大鼠海马CA3区锥体细胞胞质会发生溶解,伴随线粒体肿胀及嵴结构消失,粗面内质网池样扩张。细胞树突萎缩或脱失,树突棘缩小,突触前膜突触小泡蛋白的合成及释放也相应减少。应激作用下海马齿状回颗粒细胞的增殖能力减弱。而海马CA1区、杏仁核及额叶皮层神经元细胞的树突则主要表现为分支增加。此外,应激发生时,大鼠额叶皮层、蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元细胞的胞体、轴突末端均出现变性改变,胞浆内细胞器集聚、粗面内质网脱颗粒改变,小胶质细胞内溶酶体数量增加[9]。研究还发现,慢性应激障碍的大鼠海马神经元内钠、钾和钙泵功能异常[10],并且有严重的神经递质失衡现象。

2 PTSD的相关神经递质介绍

2.1 5-HT

2.1.1神经生物学特征 5-HT神经递质的胞体系统位于脑干正中和背侧中缝核,在大脑中广泛投射,包括与恐惧回路相关的脑区杏仁核、海马体和腹内侧前额叶皮层(PFC)等,主要投射向GABA能抑制性神经元[11]。大量的临床研究表明,急性应激反应会加快5-HT的合成、运转及释放,并增强中缝背核神经元的活动[12]。5-HT2C受体激动剂间氯苯基哌嗪会导致急性焦虑与恐惧发作,使患有PTSD的退伍军人产生PTSD样行为,但没有其他精神障碍,提示5-HT系统在PTSD病理生理学中的作用[13]。增强5-HT的药理活性,如SSRIs阻断5-HT转运体,能治疗PTSD部分症状[2]。SSRIs对PTSD的治疗作用与改变5-HT的浓度有关,初始给予SSRIs后导致5-HT浓度升高并不会引起PTSD症状。

具体到5-HT受体分型而言,5-HT1A及5-HT1B受体的活动调控与PTSD具有较为紧密的关系。在发育过程中,前脑5-HT1A表达的中断可能导致终生焦虑表型[11]。临床证据已表明,5-HT1A受体敲除的小鼠会表现出焦虑和恐惧反应增加的倾向[14],提示5-HT1A激动剂可能对PTSD有治疗意义。同样,PET扫描发现,除海马脑区外,PTSD患者脑内5-HT1A结合率相较于健康对照患者普遍较高,结合最高的区域出现在中缝背核中[15]。5-HT经过5-HT1B受体调节皮层抑制输入到皮层下结构。在动物体内,压力暴露降低了大脑多个区域的5-HT1B受体功能,致使慢性焦虑样行为逐渐出现[16]。PET扫描结果显示,PTSD患者的尾状核、杏仁核和前扣带回皮层(anterior cingulate cortex, ACC)都存在5-HT1B受体密度显著降低的现象[17],提示其在调节恐惧与焦虑行为中起着关键作用。

越来越多的证据表明,Glu系统参与了PTSD的病理生理学过程[3],从PFC脑区或其他神经递质输入杏仁核的过程本质上均与Glu能系统相关[32]。在大鼠模型中,急性应激暴露会导致Glu在不同脑区(如PFC、杏仁核和海马)的传递增加。除PFC中的Glu水平异常变化外,海马中NMDA受体的密度在PTSD动物模型中也被报道受到了Glu能系统的影响。Glu能系统的扰动也在人体研究中同样被证实,一项磁共振波谱结果显示[33],PTSD患者与创伤暴露对照组相比,在酒精使用障碍情况下,患者的外侧颞叶皮质Glu水平升高,ACC脑区中Glu水平降低。另一项研究证实了创伤对于Glu水平的影响[33],创伤事故发生3个月后患有PTSD的患者与健康对照组相比,创伤后患者血清中Glu水平显著升高。

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2.2 去甲肾上腺素

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2.3.1神经生物学特征 Glu作为中枢神经系统的主要兴奋性神经递质,参与皮层和皮层下结构之间及整个结构的信息快速加工[31]。儿茶酚胺系统以及局部抑制神经元使用伽马氨基丁酸聚集在锥体神经元上,也就是Glu在皮质的主要来源。因此,Glu传递是许多中枢神经系统学习、记忆和可塑性必不可少的过程。Glu系统利用的受体一般分为两类:电离层和电离层metabotropic。嗜离子Glu受体有离子通道并允许快速突触传递,它们主要由N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体及红藻氨酸受体组成。

2.2.1神经生物学特征 PTSD中肾上腺素能亢进症状的表现(如过度兴奋、焦虑和心动过速等)使NE成为该领域的研究重点[21]。PTSD患者体内NE能系统的过度活跃主要来自神经内分泌和外周儿茶酚胺(肾上腺素、NE和多巴胺)的释放[22]。研究显示,PTSD患者的血浆及尿液中儿茶酚胺及其代谢物含量往往高于常人。NE参与PTSD的进一步证据来自诱导育亨宾激活交感神经系统-2NE能自突触和突触后受体拮抗剂,通过阻断自抑制反馈增加突触NE[22]。给予育亨宾可降低前额皮质代谢活性,导致患有PTSD的退伍军人的恐慌攻击和闪回行为比例上升。而育亨宾对患有精神分裂症、重度抑郁症、全身性焦虑障碍或强迫症的患者不会产生类似的效果。

应激诱导的神经肽Y(neuropeptide Y, NPY)减少抑制NE释放的蛋白质,也被认为与罹患PTSD后NE释放量增加相关[24]。NPY、唤醒度及情绪效价对刺激和记忆的分配有关[25],其浓度在下丘脑、中隔和导水管周围最高。NPY具有抗焦虑作用,并且与抗压能力相关[26]。特种部队中经受较大训练压力的士兵其NPY水平被证实高于非特种部队士兵,并且在训练中有更好的表现和更低的压力诱导解离。与健康对照组相比,PTSD患者有较低的血浆NPY基线水平[27],而预给予鼻内NPY保护已被证明能减弱PTSD样症状的发生。

2.2.2临床应用研究 作用于NE系统的药物同样被认为具有治疗PTSD的潜在作用。持续的肾上腺素亢进被认为会导致夜晚失眠多梦,突触后去NE能受体抑制剂哌唑嗪能增加睡眠时间并减少PTSD患者的创伤相关噩梦的发生频率[28]。一项针对22名PTSD退伍军人的研究发现,哌唑嗪对治疗噩梦和非噩梦痛苦觉醒有效[29],该研究表明,哌唑嗪可能是一种有前途的针对PTSD患者的睡眠障碍的辅助药物。NE再摄取抑制剂去甲丙咪嗪同样有助于缓解PTSD症状,一项双盲研究比较了去甲丙咪嗪与帕罗西汀联用在伴有酒精使用障碍的PTSD患者中的治疗效果[30],结果表明,去甲丙咪嗪被发现在研究保留和酒精使用结果中优于帕罗西汀。

2.3 谷氨酸

大学生创业初衷可能只是有一个“金点子”或单纯为实现理想。国家为鼓励大学生进行创业尝试，投入了大量资金完善基础设施条件，使创业项目在温室里茁壮生长，从未体验过社会的艰辛。创业项目想要脱离校园，就必然要与社会资金构建一个共担风险的共同体。许多大学创业以失败结束，常见问题主要是在“死亡谷”时期资金断裂。创业道路十分坎坷，许多项目拥有良好前景但做不成功。在把创业企业做大做强的同时，要保持大学生的素质水平，不对困难轻言放弃，在创业过程中养成企业家风范。

2.1.2临床研究 RCT结果证实了主要作用于5-HT系统的SSRIs类药物如帕罗西汀及舍曲林能改善PTSD症状[18]。通过PTSD量表(clinician-administered PTSD scale, CAPS)得分可知,帕罗西汀较安慰剂具有明显改善基线的效果。另一项研究中,187名慢性PTSD患者被随机分配在接受舍曲林或与之匹配的安慰剂治疗时,舍曲林在治疗中提供了更为显著的治疗效果,测量的响应率分别为53%、32%[19]。也有研究表明,舍曲林无明显的PTSD改善效果,一项为期12周、纳入196名患者的临床研究表明[20],自由剂量(25～200 mg·d-1)的舍曲林治疗PTSD并未产生显著的治疗效果。对战争退伍军人推荐SSRIs治疗PTSD的疗法目前也受到了一定的质疑。

在PTSD的病理生理学研究中,从PFC激活到杏仁核的自上而下的控制不足提示,PTSD的发病与传递Glu有关。进一步说明在PTSD症状学中,NMDA是最重要的参与Glu活动的受体。Glu通过NMDA受体的突触可塑性调节在学习和记忆过程中发挥关键作用[34],具体而言,NMDA受体与恐惧有关,NMDA受体激动剂可促进PTSD患者的恐惧消退[35],相反,给予NMDA受体拮抗剂如氯胺酮,会对机体造成PTSD样的影响。在小鼠脑部定位注射亚麻醉剂量的氯胺酮被证明能增加PFC脑区的Glu外排,因此研究具有NMDA拮抗作用的药物用于PTSD的治疗具有重要意义。虽然代谢性Glu受体与应激相关的病理有关,但目前的工作对于Glu与PTSD的临床表现的关联性仍有待收集,PTSD临床前模型和得到的结论仍有待验证于人体临床研究当中。

2.3.2临床应用研究 氯胺酮是一种拮抗NMDA受体的麻醉剂,在发现氯胺酮的快速抗抑郁作用后,精神病学研究者对氯胺酮的兴趣激增[36]。临床前研究表明,亚麻醉剂量的氯胺酮能增加Glu的释放并增强脑源性神经营养因子信号,伴随着对神经发生和突触发生的刺激效果[37]。早期病例队列研究表明,手术后给予麻醉剂量的氯胺酮可减少接受手术的烧伤患者的PTSD症状[38],相反,手术前给予麻醉剂量的氯胺酮与烧伤患者急性PTSD的恶化有关[39]。这些研究说明麻醉剂量的氯胺酮如果在创伤后不久使用,可能会增强记忆,可减轻症状,如果在创伤性事件之后给予则可能会起相反作用。在另一项纳入41名患者的RCT试验中[40],氯胺酮和咪达唑仑被认为都能迅速降低PTSD症状,而氯胺酮的疗效优于咪达唑仑。

2.4 γ-氨基丁酸

去甲肾上腺素转运体(norepinephrine transporter, NET)作为NE质膜转运体,维持突触前NE的储存,其失调表达可由肾上腺素亢进状态引起。临床前研究表明[23],内源性的多巴胺和NE会刺激中枢和外周的NET表达。慢性压力会导致NET在不同脑区的表达发生改变,PTSD的发病与蓝斑中NET的活性显著降低有关,而与之对应的在投射区前额皮层NE的突触可塑性会随之升高。

若ρ=0， 则式 （3） 退化为： ln Y=ln A＋δ1ln K＋δ2ln L-μ，即柯布道格拉斯生产函数模型，因此可证CES生产函数是柯布道格拉斯生产函数的拓展，其方法具有适用性。进而将式 （3）向边界推进，得到改进的CES生产函数模型的边界形式即：

作用于GABA能系统的抗癫痫药物也被尝试用于PTSD的治疗中,而疗效目前尚不统一。一项大型安慰剂对照研究发现[49],噻加宾对PTSD、抑郁症或功能障碍无显著治疗效果[50],而另一抗癫痫药物丙戊酸也被认为对PTSD的并发症无显著治疗效果。而在另一项小型临床试验中[51],托吡酯则可显著减轻PTSD症状,但尚未被再次论证。总的来说,GABA能系统药物目前已被广泛使用,但其治疗PTSD的机制尚未完全明确,目前的临床试验效果不明显。且该类药物还存在耐受性、成瘾性及对认知功能影响等方面的不良反应,临床使用仍需谨慎。

2.5 大麻素

2.5.1神经生物学特征 大麻素受体1(cannabinoid receptor 1, CB1)是中枢神经系统中分布最为丰富的受体[52-53],在杏仁核、海马及皮质纹状体(AHC)回路中的浓度最高,负责协调与恐惧相关的行为以及储存和处理与恐惧相关的记忆[54-55]。CB1受体参与对厌恶记忆的巩固和消除、对相关神经回路的调节及对糖皮质激素促进NE增强恐惧条件反射的调控[56]。研究表明,PTSD患者脑中的CB1受体可用性更高[11],而其中AHC脑区的可用性最高,提示CB1受体在PTSD发病过程中存在代偿性上调的过程,PTSD患者也被发现存在内源性大麻素受体激动剂大麻素含量降低的现象。大麻素的增加被证明能在调节动物短期恐惧的消退中发挥作用[57-58],致使长期恐惧的降低。总之,目前的研究表明,内源性大麻素系统可能是治疗PTSD的潜在靶标。

2.5.2临床应用研究 大麻治疗PTSD的初步临床研究释放出了积极的信号。一项回顾性报告研究发现,患有重度PTSD的病人在使用大麻后相较于对照组的并发症发病程度降低了75%[59]。大麻被认为对重度PTSD患者具有显著的改善效果[60],并且被证实能帮助患者控制过度兴奋的症状[43]。然而由于临床试验样本量的问题,目前大麻对PTSD的治疗效果还有待进一步的论证。

大麻用于临床治疗可能存在成瘾性和监管风险,下调CB1受体致使焦虑抑郁样行为反弹及造成病人认知受损等潜在问题[61-63],为了解决以上问题,部分学者建议以脂肪酸酰胺水解酶为靶点,降解内源性大麻素[64]。研究显示,当内源性大麻素系统通过减缓内源性大麻素的分解而被激活时,实验动物对厌恶记忆的消除得到了改善[65],与其他研究结果一致,表明大麻素可以在不影响积极记忆形成的情况下消除恐惧记忆[66]。研究表明[67],大麻素缺乏的转基因小鼠相较于野生型小鼠需要更长的时间来忘记电击带来的疼痛记忆以及振铃记忆,提示大麻素的拮抗可能不利于PTSD的治疗。综合考量,后续研究需要在特定内源性大麻素的替代上付出更多努力。

2.6 催产素

催产素(oxytocin, OT)是一种肽类激素,由垂体后叶分泌,由下丘脑的室旁核和视上核合成,由于其广泛的神经生理作用而日益受到关注。OT系统的中断已经被证实与PTSD的发病有关[68]。OT以其亲社会效应被认为在抗焦虑治疗中起着重要作用,目前部分心理干预治疗PTSD的手段被认为与调节OT的水平息息相关[69]。OT在体内的运转不影响恐惧条件反射,但会影响潜能恐惧反应的消除和减弱[70]。人体成像研究表明,鼻腔内的OT能抑制杏仁核的活动,以回应威胁性的视觉刺激[71]。这些结果表明,患有高焦虑和高基线的PTSD患者扁桃体的反应性尤其可能会受到OT的调控,换言之,通过抑制过度暴露疗法中的恐惧处理,增强OT的调控可能会起到治疗效果。总之,OT疗法的单用或合用可作为暴露疗法的预防措施进行使用。

3 结论

目前,药物治疗仍是PTSD的临床主要治疗手段,而通过调控神经递质则是其发挥治疗作用的重要机制。本文对现有药物通过调控神经递质治疗PTSD的进展进行了总结,主要包括神经生物学机制与临床报道两方面,重要案例包括帕罗西汀及舍曲林对于5-HT系统的调控、氯胺酮对于NMDA系统的调控等。未来在以消除恐惧为目的治疗PTSD的过程中,药物治疗手段仍会发挥重要作用[72-73],并且伴随着技术的发展,临床用药会根据患者的病情,向联合用药、精准用药方向不断发展。