达英-35联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征不孕的疗效及其对患者内分泌性激素和代谢的影响分析

刘正爱

邹城市妇幼保健计划生育服务中心妇产科生殖健康不孕科，山东邹城 273500

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome,PCOS）作为一种妇科常见内分泌疾病，患者临床症状表现为无排卵性不育、月经紊乱、痤疮、代谢异常等，该类疾病在生育期女性患者中发病率达到6%~10%[1]。达英-35属于一种口服避孕药，主要由炔雌醇和醋酸环丙孕酮组成，该药物的主要作用就是通过丘脑垂体抑制黄体生成素[2]，进而抑制卵泡膜细胞高水平雄激素的产生[3]。二甲双胍属于胰岛素受体增敏剂，可调节患者血糖，在促进葡萄糖被摄入和消化的过程中，有效抑制肝糖原的产生，进而提高胰岛素敏感性，使胰岛素能够更好地发挥血糖调节功能，改善代谢水平。将达英-35与二甲双胍联合应用，在有效降低雄激素水平的过程中能进一步改善胰岛素抵抗，防止PCOS的产生，促进黄体生成素的增加，有效刺激卵泡生长，达到治疗PCOS不孕患者的目的[4-6]。本研究选择邹城市妇幼保健计划生育服务中心2019年5月—2021年10月收治的110例PCOS不孕患者为研究对象，研究达英-35与二甲双胍联合应用的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经医院医学伦理委员会批准选择本中心妇科所收治的PCOS不孕患者110例作为研究对象，按数字编号奇偶法分为对照组与观察组，各55例。对照组年龄 22~43岁,平均（29.7±3.4）岁；病程3~8年,平均（5.4±2.3）年；不孕年限 1~7年,平均（3.4±1.2）年。观察组年龄 21~44岁,平均（30.7±4.8）岁；病程2~8年,平均（5.6±3.1）年；不孕年限1~7年,平均（3.5±2.1）年。两组患者年龄、病程、不孕年限等基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准[7-9]：①符合鹿特丹会议关于PCOS诊断标准；②患者为稀发排卵或者无排卵症状；③无规律月经或者呈闭经状态；④卵巢多囊改变；⑤知悉研究基本情况自愿参与。

排除标准：①先天性肾上腺皮质增生，可能分泌雄激素的肿瘤性疾病、库兴综合征以及其他疾病引起的排卵障碍者；②既往曾服用克罗米芬、使用人绒毛促性腺激素者；③有腹腔镜卵巢打孔手术史者；④雌孕激素药物服用禁忌证者；⑤中途不配合医护措施退出者。

1.3 方法

对照组患者采用达英-35（国药准字J20140114；规格：2 mg×21片）进行治疗，患者月经第5天起每日为患者口服达英-35，1片/d，患者睡前服用，连续服用21 d后停药，待患者出现撤退性出血后，第5天重复按上述方法用药，连续治疗3个疗程，每个疗程30 d。

观察组在对照组基础上联合二甲双胍（国药准字 H20051662；规格：10片×2板/盒）进行治疗，500 mg/次、3次/d，口服用药，用药频率和疗程与达英-35完全相同。

上述两组患者在完成2个疗程的治疗之后均采用克罗米芬以低剂量促性腺激素缓解方案进行促排卵治疗。

1.4 观察指标

于患者月经期第3~5天自凌晨空腹8 h之后抽取5 mL静脉血，采用电化学发光免疫分析法进行促黄体生成激素（leuteinizing hormone,LH）、泌乳素（prolactin, PRL）、雌二醇（estradiol, E2）、睾酮（testos⁃terone, T）指标观察，进行空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、空腹胰岛素（fasting insulin, FINS）、总胆固醇（total cholesterol, TC）、三酰甘油（triglyceride,TG）检测[10-11]，观察两组患者的排卵率以及妊娠情况[12-13]。

1.5 统计方法

采用SPSS 21.0统计学软件对数据进行分析，计量资料经检验符合正态分布，采用(±s）表示，进行t检验；计数资料采用[n(%）]表示，进行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者性激素分泌结果比较

治疗前两组各项性激素指标水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组性激素水平较治疗前改善，且观察组优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组患者性激素分泌水平对比(±s）

组别对照组（n=55）观察组（n=55）t值P值LH(U/L）治疗前12.64±2.53 12.46±2.72 0.359 0.720治疗后9.44±1.20 8.72±1.16 3.199 0.002 PRL(pmol/L）治疗前19.22±3.11 19.41±3.42 0.305 0.761治疗后17.55±2.15 15.44±2.17 5.123<0.001 E2(pmol/L）治疗前48.24±4.75 49.23±4.11 1.169 0.245治疗后53.92±5.18 58.99±4.78 5.335<0.001 T(nmol/L）治疗前2.94±0.55 2.93±0.73 0.081 0.936治疗后2.27±0.62 2.03±0.32 2.551 0.012

2.2 两组患者代谢指标水平比较

治疗前两组各项代谢性指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组代谢指标水平较治疗前改善，且观察组优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组患者代谢性指标水平对比(±s）

表2 两组患者代谢性指标水平对比(±s）

组别对照组（n=55）观察组（n=55）t值P值TC(mmol/L）治疗前6.17±0.43 6.11±0.41 0.749 0.455治疗后5.87±0.32 4.89±0.37 14.857<0.001 TG(mmol/L）治疗前1.80±0.18 1.79±0.19 0.283 0.777治疗后1.70±0.12 1.48±0.11 10.023<0.001 FPG(mmol/L）治疗前5.36±0.37 5.45±0.52 1.046 0.298治疗后5.12±0.29 4.62±0.24 9.851<0.001 FINS(pg/mL）治疗前25.96±2.31 24.98±3.12 1.872 0.064治疗后18.73±3.42 15.93±2.14 5.147<0.001

2.3 两组患者排卵率和妊娠率比较

观察组患者的排卵率和妊娠率分别为70.91%、52.73%，对照组分别为47.27%、21.82%，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组患者排卵率和妊娠率对比[n(%）]

3 讨论

PCOS在临床中较为常见，其发病原因与遗传、环境、免疫、内分泌功能异常、神经功能异常等多种因素密切相关[14]。而导致患者出现PCOS生殖障碍的重要因素就在于患者因卵巢卵泡发育功能出现异常情况，进而导致排卵情况异常，引起相关症状。而结合患者的临床生理指标进行观察，当其出现PCOS以后，患者会因为下丘脑分泌的促性腺激素释放激素功能紊乱，进而导致垂体分泌的促性腺激素比例失调，引起体内LH水平升高[15-16]。LH的大量产生会导致患者出现高雄激素血症，进一步引起卵泡发育障碍。最终临床症状表现为月经紊乱，出现无排卵性不孕。近几年来随着对PCOS临床研究的不断深入，发现当人体处于高胰岛素状态时可刺激LH的产生，同时在高胰岛素环境下还会导致患者性激素结合蛋白水平降低，进一步引起游离睾酮水平升高，导致患者出现PCOS。临床研究表明PCOS患者体内血清LH、PRL、E2、T等水平偏高就是患者胰岛素抵抗表现之一[17-18]。胰岛素抵抗状态下患者的内分泌功能异常、血糖水平增高、血脂代谢功能紊乱。因此，认为改善胰岛素抵抗也是有效降低患者黄体生成素和性激素水平，进而为患者卵泡发育提供良好环境的重要措施。

达英-35属于一种治疗PCOS的常规药物，该药物所含的环丙孕酮能够有效抑制垂体促性腺激素分泌水平，进而达到降低患者体内睾酮水平的目的。炔雌醇也能够有效促进性激素结合蛋白水平增加，使患者体内的雄激素水平显著降低。运用达英-35调节患者体内雄激素水平能够发挥显著作用已得到证实，但是达英-35对患者体内的胰岛素抵抗现象却无明显的改善效果。谷牧青等[17]选择了59例PCOS患者作为研究对象采用达英-35进行治疗，在连续治疗3个周期后进行自身对照，以患者的性激素水平和代谢水平作为观察指标，发现治疗后 患 者 的 LH（8.02±4.86）mIU/L、SHBG（59.26±46.87）nmol/L等指标，治疗前（P<0.05）。而患者的体质指数、收缩压、舒张压、血脂水平、TC、TG、FIN水平均无显著变化。

从另一个角度出发，结合PCOS产生的另一个影响因素，以改善患者体内胰岛素环境达到对PCOS患者进行治疗的目的，可在患者接受达英-35进行雄激素调节的过程中，进一步采用改善胰岛素抵抗的常规药物二甲双胍进行联合治疗，以达到调节患者胰岛素水平、为卵泡发育提供良好环境的目标。借助于二甲双胍药物的应用能够使患者体内的β细胞功能得到显著改善，同时在二甲双胍用药期间，患者胰岛素的自身敏感性会进一步增强，有利于全面提高患者的胰岛素调节机制，促进患者体内胰岛素受体络氨酸激酶活性提高，改善患者血糖水平和雄激素水平，达到治疗PCOS的目的。李建华[18]选择80例PCOS患者进行平行对照研究，证实吡格列酮二甲双胍能改善PCOS患者FINS(10.9±5.3）μU/mL、胰岛素抵抗指数(2.6±1.3）以及性激素FSH(7.0±2.2）IU/L、LH（6.4±2.2）U/L水平，同时研究中以月经周期改善率作为观察指标[30例（75.0%）vs 14例（35.0%）]，显示吡格列酮二甲双胍片对PCOS患者也能有良好的改善效果。

本研究对所选PCOS患者在采用达英-35进行临床治疗的过程中，同步采用二甲双胍药物联合应用，显示达英-35与二甲双胍联合用药能够达到互补的优势，使两者在调解患者体内雄激素水平以及改善胰岛素抵抗效果方面共同发挥作用，使患者的性激素分泌指标 LH（8.72±1.16）U/L、PRL（15.44±2.17）pmol/L、E2（58.99±4.78）pmol/L显著改善（P<0.05），代谢性指标TC、TG显著改善，进而使患者的排卵率（70.91%）和妊娠率（52.73%）得到提高。研究结果与前人理论具有一致性，说明此方案可在同级医院推广应用。

综上所述，在达英-35用药的基础之上联合二甲双胍治疗PCOS，可有效改善患者性激素分泌水平，改善代谢指标，促进排卵和妊娠，提高临床治疗效果，可在本院及同级医院推广应用。