基于真实世界研究探讨“三辨三期三调”针药联合对COPD 患者EOS、CRP 的影响*

何 喆，余 顺，董芹作，邢利威，杨彦斌，赵 荣，，钱 锐△

（1. 云南中医药大学，云南 昆明 650500；2. 云南省中医医院，云南 昆明 650021）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）以不可逆的呼出持续性气流阻塞为特征，以呼吸困难、咳嗽、咳痰为表现，多属中医“肺胀”范畴。全球每年约有300 万人死于COPD，居世界第4 位死因，疾病负担巨大[1-4]。细菌感染是诱发COPD 急性加重最常见的原因，COPD 其主要特征为气道炎性反应增加，主要病理变化为血嗜酸性粒细胞（eosinophils，EOS）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等在气道、肺实质、肺血管内浸润，导致黏液分泌增加、气道狭窄、肺功能下降，临床上出现呼吸困难的症状。

云南省中医医院构建的“三辨三期三调”体系是以辨症、辨病、辨证“三辨”为核心的临床思辨体系，提出以调身、调气、调神“三调”为整体的临床治疗体系，包括中药内治法，针灸、穴位贴敷、中药外敷等外治法以及内外结合的综合疗法等。针对老年人正气渐虚，多病共存，明确提出扶助正气，整体调治。带病期以中成药为主，针灸外治为辅；发病期以汤药为主，中西医结合治疗为辅；重病期以中西医结合治疗为主，汤药为辅。通过三辨实现中医思辨，三期实现分期治疗，三调实现整体调治。

本研究采用真实世界研究方法，观察“三辨三期三调”指导下针刺与中药联合方法治疗对COPD 患者EOS、CRP 的改善情况并探究其临床疗效，以期为“三辨三期三调”指导下针药结合在COPD 的临床应用提供依据。

1 研究资料

1.1 研究对象 以云南中医药大学第一附属医院/云南省中医医院系统数据库（hospital information system，HIS）为依托，检索研究对象3 357 例住院病历均来自2019 年8 月-2022 年8 月期间在云南省中医医院住院并诊断为COPD 稳定期或COPD 急性加重期的患者。本研究经云南省中医医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准 患者符合中华医学会呼吸病学分会COPD 学组制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中急性加重期和稳定期的诊断标准[5]。中医诊断符合《中医内科学》[6]及《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南（2011 版）》[7]中“肺胀”所属诊断标准。

1.3 纳入标准 ①性别不限，年龄40～90 岁；②符合上述COPD 诊断者；③COPD 患者在入院期间行“肺部CT 检查、血常规检查”且结果完整；④病案资料完整。

1.4 排除标准 ①电子病例数据不完整，医嘱、检查结果等重要数据缺失；②住院时间少于7 d；③短期内重复入院患者（以第1 次住院病例数据为准）。

2 研究方法

采用回顾性研究。

2.1 病例数据采集 患者基本情况：性别、民族、籍贯、婚姻状况、吸烟、饮酒、饮食、睡眠情况、病程、家族史、过敏史、基本生命体征等；是否合并其他疾病：高血压（HTN）、心衰（CF）、动脉粥样硬化（AS）；一般处理和特异性治疗：针灸、中药、糖皮质激素（GC）、抗凝（AG）、止咳化痰（AE）、改善心功能（ICF）、营养支持（NS）治疗等；以及患者入院期间所有西医诊断、中医诊断。

2.2 数据整理与质量控制 2 人将符合纳入标准的病历录入EpiDa-ta 3.0 软件进行数据整理。最后经审核校对与原始病例是否一致，有出入者，查询原始病例数据更正，确保数据库中的数据真实可靠。

2.3 治疗情况及分组方法 按照患者是否接受针药联合治疗分为针药联合组和中药治疗组。其中，中药治疗包括中成药和中草药治疗，针刺治疗包括体针、电针、头针等。具体药物使用与针灸取穴根据患者个体化差异而调整。

2.4 疗效评价标准 疗效评定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[8]中COPD 的疗效标准制定。显效：基本无呼吸功能受限症状，胸闷、咳嗽、咯痰与发绀等症状明显好转；有效：呼吸受限症状有所好转，胸闷、咳嗽、咯痰与发绀等症状有所减轻；无效：临床症状、体征皆未见好转，甚至变得严重。

总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

2.5 统计方法 采用SPSS 25.0 和R 3.3.3 软件进行统计学分析。采用1 ∶1 倾向评分匹配（PSM）来调整两组之间的协变量不平衡，卡钳值取0.02，以确保结果的稳健性。还对原始队列和匹配队列进行了单变量和多变量logistic 回归分析，通过计算调整比值比（OR）来研究针药联合疗法与有效率之间的关联。用SPSS 25.0 软件进行血常规指标疗效统计分析，满足正态分布和均匀性的连续变量表示为（±s），并采用t 检验分析差异。不满足正态分布或均匀性的连续变量表示为中位数（四分位距），并应用Wilcoxon 秩和检验分析差异。分类变量以数字（%）形式报告，采用卡方检验比较两组的差异，并采用Pearson 相关系数（r）法描述COPD 患者EOS 与其他指标的相关性。最后用R3.3.3 软件以PS 的匹配法、回归法、分层法和加权法来纠正控制混杂偏倚问题。

3 结果

3.1 匹配前后各因素基线均衡性比较 以是否使用针药联合治疗为因变量，其他基线特征为自变量进行PSM 分析。此次共调查3 357 例，包括针药组1 696例，中药组1 661 例。最终通过PSM 匹配成功1 732例，匹配前各指标有显著的统计学差异（P<0.05），匹配后大部分指标均无统计学差异（P>0.05），均衡性得到改善，组间具有可比性，由此可认为匹配后的结果更有可信度。见表1。

表1 PSM 前后2 组COPD 患者临床资料各协变量基线均衡性比较[n（%）]

3.2 匹配后证型分布对比 匹配后2 组中医证型的分布对比情况如下表（表2），经卡方检验2 组证型分布比较差异有统计学意义（χ2=14.9，P=0.001）。

表2 匹配后两组中医证型分布对比

3.3 针药结合对EOS 水平经过不同统计方法分析结果

3.3.1 血常规指标比较 针药组和中药组患者淋巴细胞（L%）、CRP、EOS 比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；白细胞计数（WBC）、中性粒细胞（NE%）水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 针药结合组和中药治疗组患者临床指标比较[（±s），M（Q1，Q3）]

表3 针药结合组和中药治疗组患者临床指标比较[（±s），M（Q1，Q3）]

项目 针药组（n=1 087）中药组（n=1 098） t/z P WBC（×109/L） 11.42±1.59 15.35±4.07 -1.073 0.230 NE（%） 32.77±0.82 35.38±1.16 -1.847 0.215 L（%） 12.18±0.36 12.21±0.49 -0.420 0.007 CRP（mg/L） 21.63±1.03 22.23±1.47 -0.337 0.036 EOS（%） 1.53±0.04 1.44±1.35 1.315 0.018

3.3.2 COPD 患者EOS%与CRP、NE%、WBC、L%的关系 EOS%与WBC、CRP 水平呈负相关（rs=-0.011、rs=-0.11，P<0.001）；EOS%与NE、L 水平呈正相关（rs=0.245，rs=0.203，P<0.001）见图1，图2，图3，图4。

图1 EOS%与NE%散点图及趋势图

图2 EOS%与CRP 散点图及趋势图

图3 EOS%与WBC 散点图及趋势图

图4 EOS%与L%散点图及趋势图

3.3.3 EOS%经过不同统计方法分析结果 各种方法中，检验效能大小依次是Logistic 分析法、PS 分层（10 层）、PS 加权法（SMRW、IPTW）、PS 匹配法、PS 分层（5 层）、PS 协变量调整法，Logistic 直接分析法的估计处理效应的敏感度最高，加权前后标准均值差对照的情况。经PS 法处理后与经PS 匹配法匹配后均显示针药组降低EOS%的总有效率明显优于中药组（P＜0.05）。见图5，表4。

图5 加权前后标准均值差对照

表4 2 组EOS%经不同处理方法统计结果比较[n（%）]

为了进一步评价针药联合和非针药联合患者之间的EOS%差异，进一步进行3 种Logistic 回归分析。单变量的Logistic 回归表明两组治疗结果差异有统计学意义（P<0.05）；使用PS 对各组进行加权处理后，再次进行单变量Logistic 回归，仍然表明两组治疗结果差异有统计学意义（P<0.05）。为了获得更稳健的处理效应估计，将对分组随机分配影响程度不同的各协变量纳入到模型当中，进行PS 加权后，再次进行Logistic 回归分析，仍然表明两组治疗结果差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

表5 3 种Logistic 回归分析评价针药组对COPD 患者EOS%影响

3.4 针药结合对CRP 经过不同统计方法分析结果以是否采用针药结合疗法为因变量，对2 组治疗后的CRP 水平情况进行分析，分别采用Logistic 回归法、PS 各种方法分析。结果：在数据调整前多个混杂因素影响下针药组疗效优于中药治疗组（OR=0.951，P＜0.05）。经Logistic 分析与各种PS 法处理后均显示针药组总有效率明显优于中药治疗组（OR=0.979，P＜0.05）。见表6。

表6 2 组CRP 经不同处理方法统计结果比较[n（%）]

以出院前CRP 水平为因变量，对匹配前后的患者基本情况、疾病症状进行多因素Logistic 回归分析。在匹配前后针药组和中药组的CRP 降低的发生率分别为1.263%和0.857%，差异有统计学意义（χ2=5.948，P=0.002；χ2=2.354，P=0.028）。见表7、表8。

表7 匹配前CRP 相关性的多因素Logistic 回归分析

表8 匹配后CRP 相关性的多因素Logistic 回归分析

4 讨论

COPD 目前属于全球性的公共卫生问题，其表现为持续的、经常进行性的气流阻塞，气流阻塞受小气道疾病（如慢性阻塞性支气管炎）和肺实质破坏（肺气肿）的双重影响，而慢性炎症是引起小气道狭窄、小气道管腔渗出物和肺实质的破坏的重要原因，且与CRP 和EOS[9]密切相关。在中国传统医学中，COPD 属于中医“肺胀”范畴。《灵枢·经脉》所载：“肺手太阴之脉……是动则病肺胀满，膨膨而喘咳。”气阳亏虚、痰饮伏肺贯穿COPD 发病全过程，外邪侵袭、肺失宣降，引起咳、喘症状，日久肺气不足，脾失健运，肺脾两虚；脾为生痰之源，而肺为贮痰之器，痰浊阻肺或气虚行血无力，久之则痰瘀胶结，伏于肺络，损伤正气。痰邪是慢阻肺的关键致病因素，其形成与脾肺肾三脏失调关系密切。故而《寿世保元》记载：“肺胀喘满，膈高气急，两胁煽动，陷下作坑，两鼻窍张，闷乱嗽渴，声嘎不鸣，痰涎壅塞。”

云南中医药大学第一附属医院/云南省中医医院构建的“三辨三期三调”的中医治疗体系，认为COPD其病位于肺，参照据《国际中医临床实践指南慢性阻塞性肺疾病》[10]，带病期可对应为稳定期，分为“肺气虚”“脾肺气虚”“肺肾气虚”“气阴两虚”4 个常见证型，临床施治时则可针对不同证型中药治法分别施以补肺益气固卫[11]（人参胡桃汤合人参养肺丸加减），补肺健脾、降气化痰饮（六君子汤合黄芪补中汤加减），补肾益肺、纳气定喘（补肺益肾汤加减），补肾润肺、益气养阴（保元汤合人参补肺汤加减）；配合针刺肺俞、风池、风门、肾俞、膻中、足三里、太渊、气海、关元、丰隆、照海、太溪等穴位[12]。发病期对应为急性加重期，分为“风寒袭肺”“外寒内饮”“痰热壅肺”“痰浊阻肺”4个常见证型，临床施治时则可针对不同证型中药治法分别施以宣肺散寒、止咳平喘（三拗汤合止嗽散加减），疏风散寒、温肺化饮（小青龙汤加减），清肺化痰、降逆平喘（清气化痰丸合瓜蒌贝母散加减），燥湿化痰、宣降肺气（半夏厚朴汤合三子养亲汤加减）；配合针刺合谷、风池、外关、曲池、足三里、太渊、膻中、丰隆等穴位。重病期对应急性加重危险窗期，病机常见虚实并重，根据其以气阳虚、气阴虚兼见体征明显下降，常兼痰瘀实邪伴呼吸衰竭、心力衰竭等状况，故治疗当祛邪（化痰、活血）扶正（补益肺气、补肺健脾强心阳、补益肺肾、强心阳等）并重，采用中西医结合序贯治疗方案，取穴除对应主穴外兼人中、大椎、百会、会阴等急救穴位。本研究结果表明，针药结合可加速患者临床症状改善和体征恢复。

CRP 为一种急性时相反应蛋白，正常生理状态下，血清中CRP 水平处于正常值范围，但当机体出现损伤或炎症时，CRP 水平异常升高，并且不受激素、免疫抑制剂等因素的影响，相比于血沉、白细胞，其敏感性更高。当血清CRP 水平升高时，促进气道黏液分泌，阻塞气道，从而降低患者肺功能，加重COPD。EOS 广泛存在于机体分泌液、组织液以及血液中，血液和骨髓中的EOS 可在细胞因子作用下募集到炎症部位，从而产生大量的免疫调节因子与促炎因子。痰中EOS%浓度与COPD 患者气道炎症密切相关，在预测患者病情中具有重要意义[13]。本研究结果显示：EOS 与中性粒细胞、淋巴细胞水平呈正相关，推测COPD 患者中，EOS 与气道细菌感染呈正相关。EOS 作为参与呼吸道免疫防御的重要细胞，可能在一定程度上增强了机体正常需求的防御机制，从而降低气道细菌感染的发生概率。

为了减少对比组间的差异及混杂偏倚因素，增加结果的严谨性，本文首先通过PS 法算出每个研究对象的倾向性评分，最后用匹配、调整、分层、加权等不同方法进行分析，从而减少对比组间的差异及混杂偏倚因素影响，其中PS 匹配法较为成熟，使用最为广泛[14]。本研究结果可知，数据经PS 法匹配后多数混杂因素均衡性得到改善。在数据调整后大部分基线资料不均衡性被消除，可得出经倾向分析法调整后的结论更有可靠性；因此本研究结果认为基于“三辨三期三调”的针药联合治疗COPD 较单纯中药疗法改善患者CRP、EOS 的效果更佳。