p53信号通路调控铁死亡在肝细胞癌中的作用机制

李震 刘江凯

摘要：肝细胞癌（HCC）在我国是最常见的肝癌类型，其发生发展是一个复杂的病理过程。铁死亡作为一种新的细胞死亡方式，在治疗HCC方面有巨大的潜在作用。本文介绍了抑癌因子p53在调控铁死亡中的作用机制，简述其在HCC发生、发展中的作用。抑癌因子p53可以通过影响溶质载体家族7成员11、亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶1、谷氨酰胺酶2、二肽基肽酶4和细胞周期蛋白依賴性激酶抑制剂1A来促进或抑制铁死亡，进而影响HCC的进展，通过调控铁死亡通路治疗HCC具有很大的应用前景。

关键词：铁死亡； 癌， 肝细胞；  肿瘤抑制蛋白质p53

基金项目：国家自然科学基金（联合基金）（U1504825）； 河南省高等学校重点科研项目 （20A360014）； 河南省中医药拔尖人才培养项目资助（豫卫中医函〔2021〕15号）

The mechanism of p53 signaling pathway regulating ferroptosis in hepatocellular carcinoma

LI Zhen1， LIU Jiangkai2. （1. The First Clinical Medical College of Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， China; 2. Department of Hepatology and Spleen-Stomach， The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， China）

Corresponding author：LIU Jiangkai， xmlc001@126.com （ORCID：0000-0002-1529-5089）

Abstract：

Hepatocellular carcinoma （HCC） is the most common type of liver cancer in China， and the development and progression of HCC is a complex pathological process. As a new way of cell death， ferroptosis has huge potential in the treatment of HCC. This article introduces the mechanism of action of the tumor suppressor p53 in regulating ferroptosis and briefly describes its role in the development and progression of HCC. The tumor suppressor p53 can promote or inhibit ferroptosis by affecting solute carrier family 7 member 11， spermidine/spermine N1-acety-ltransferase 1， glutaminase 2， dipeptidyl peptidase 4， and cyclin-dependent kinase inhibitor 1A， which in turn affects the progression of HCC. The treatment of HCC by regulating the ferroptosis pathway has great application prospects.

Key words：

Ferroptosis;  Carcinoma， Hepatocellular; Tumor Suppressor Protein p53

Research funding：National Natural Science Foundation of China （Joint Fund） （U1504825）; Key Scientific Research Projects of Henan Province Colleges and Universities （20A360014）; Funded by Henan Province Traditional Chinese Medicine Top Talents Training Project （Yuwei Chinese Medicine Letter ［2021］ No.15）

根据2020年全球癌症报告统计，原发性肝癌是全球第六大最常诊断的癌症和第三大癌症死亡原因［1］。原发性肝癌包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌和合并癌。HCC的发生发展是一个复杂的病理过程，虽然目前临床治疗手段繁多，但疗效仍不令人满意。程序性细胞死亡包括凋亡、坏死、自噬等途径［2］，铁死亡作为一种全新的细胞死亡方式，近几年在治疗HCC方面引起了越来越多学者的关注。铁死亡受到多种信号通路的调控，其中p53信号通路在调控铁死亡方面扮演着重要角色。本文具体回顾了p53调控铁死亡途径的相关研究进展，旨在进一步探索p53信号通路调控铁死亡在治疗HCC中的作用机制，为临床治疗HCC提供新思路。

1 铁死亡概述

铁死亡的概念是在2012年由Stockwell所提出，用以描述的是由erastin和RSL3诱导的铁依赖性、氧化性的细胞死亡形式［3］。铁死亡具有独特的形态变化和机制。铁死亡与凋亡的区别在于缺乏染色质凝集、核碎裂、细胞膜出泡、体积缩小和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶激活。铁死亡与自噬的区别在于缺乏自噬体的形成和微管相关蛋白轻链3的变化。铁死亡也与经典坏死不同，其缺乏质膜破裂、细胞器肿胀、快速消耗ATP以及病原体相关分子释放［4］。总之，铁死亡是一种全新的细胞死亡方式。

作为一种全新的细胞死亡方式，铁死亡的分子机制是铁的过量和脂质过氧化的产生，当多余的过氧化物无法被细胞通过抗氧化机制清除时，过氧化脂质的积累就会导致铁死亡［2］，其最主要的形态特征是线粒体萎缩、膜密度增加、嵴变性和破裂以及线粒体外膜破裂和细胞核形态不变［5］。铁死亡的生化特征是胱氨酸缺乏、谷胱甘肽耗竭和谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，Gpx4）的失活［6］。目前研究［2］表明，铁死亡的发生与许多途径有关，包括抑制胱氨酸/谷氨酸逆向转运系统（System Xc-）、抑制Gpx4、线粒体VDAC介导、p53介导、铁死亡抑制蛋白1的作用以及铁代谢和脂质代谢。

目前，虽然临床上治疗HCC的手段不断地推陈出新，但是仍然存在治疗效果不佳、复发和转移等问题，最终导致患者死亡。铁死亡的出现为临床治疗HCC提供了一种新方向。

2 p53信号通路概述

p53是一种转录因子，与细胞周期停滞、细胞凋亡和细胞衰老密切相关［7］，它可以通过协调过多的细胞反应，发挥重要的肿瘤抑制作用［8］，其主要功能是在肿瘤生长过程中控制细胞周期、DNA复制和肿瘤细胞分裂［9］。

p53蛋白结构主要包括5个主要区域：反激活结构域、富含脯氨酸结构域、DNA结合结构域、四聚化结构域和调节结构域［10］。作为转录因子，p53主要通过其靶基因的转录调节发挥其肿瘤抑制功能。在非应激条件下，p53蛋白维持在低水平，这会增加p53蛋白的半衰期，进而导致p53蛋白在细胞中积累以响应各种细胞内外应急信号，一旦被激活，p53就会与其靶基因中的p53结合元件结合，从而选择性的转录这些基因。p53通过对这些靶基因的选择性转录诱导或抑制而调节细胞反应，进而在肿瘤抑制中发挥作用［11］。

野生型（wt）p53参与细胞周期调节，可以促进细胞周期停滞或细胞死亡［12］。当p53发生突变或聚集时，就会导致其功能丧失进而导致肿瘤细胞生长［9］。在人类近50%的癌症中发现p53发生了突变，突变p53的一个独特特征就是功能获得，即赋予它固有的致癌功能。此外，突变p53一方面影响细胞信号传导和特定基因转录，另一方面还可能促进癌细胞中发生的整体染色质变化，进而促进它们的恶性表型［12］。

3 p53信号通路调控铁死亡治疗HCC的机制

p53作为一种转录因子，在抑制肿瘤细胞方面起关键作用［8］。近几年来，p53在铁死亡中的作用逐渐成为了一个新兴的研究方向，研究表明p53调控铁死亡方面发挥着双重作用。一方面，p53可以通过抑制溶质载体家族7成员11（SLC7A11）表达或通过促进亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶1（SAT1）及谷氨酰胺酶2（GLS2）表达来促进铁死亡的发生，另一方面其可以通过抑制二肽基肽酶4（DPP4）活性或通过促进细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A（CDKN1A/p21）表達来抑制铁死亡。下文将针对p53调控铁死亡的具体机制进行重点阐述。

3.1 抑制SLC7A11表达 SLC7A11不仅可以防止脂质过氧化物的积累而抑制铁死亡，还可以保护细胞免受各种细胞应激诱导的细胞死亡［13］。SLC7A11是p53的直接靶点，p53通过与其启动子区域中的p53反应元件结合抑制其表达而发挥其肿瘤抑制的作用［14］。p533KR是一种p53的乙酰化缺陷型突变体，失去了其诱导细胞凋亡、衰老和凋亡的能力，但后来研究［15］发现p533KR保留了肿瘤抑制功能，仍然能够抑制SLC7A11的表达而提高癌细胞对铁死亡诱导剂的敏感性。研究［15］表明，p534KR98同样是一种p53突变体，虽然其保留了与SLC7A11启动子结合的能力，但却不能抑制SLC7A11的表达或诱导铁死亡。最近一项研究［16］发现，赖氨酸120 （H2Bub1）上组蛋白H2B的单泛素化是与转录激活相关的表观遗传标记，H2Bub1的水平与SLC7A11及铁死亡有关。H2Bub1表观遗传激活表达SLC7A11，而H2Bub1的缺失会显著下调SLC7A11的水平，进而导致细胞对铁死亡的敏感性增加；同时，研究还发现p53是H2Bub1的一种新型负调节剂，通过与泛素特异性蛋白酶7（USP7）相互作用并促进其核转位。这种p53-USP7-H2Bub1-SLC7A11调节轴可以使细胞对erastin诱导的铁死亡敏感。

3.2 促进SAT1表达 SAT1是一种重要的全局限速多胺代谢酶，其活性可通过各种刺激广泛诱导［17］。报道［18］发现，过表达SAT1会导致亚精胺和精胺的水平下降、腐胺的水平上升，进而导致线粒体凋亡并抑制细胞增殖。有研究［10］建立了一个H1299细胞系，其中p53表达可通过添加四环素诱导，结果发现SAT1 mRNA水平可以在p53诱导后的不同时间点上调，说明SAT1是p53的转录靶标。同时，他们又发现SAT1过表达导致活性氧（ROS）应激而引起脂质过氧化和铁死亡。更进一步，他们还发现细胞死亡在敲除STA1后显著消除，这意味着p53介导的SAT1激活在ROS应激存在下导致铁死亡［19］。ALOX15是脂氧合酶家族的成员，其水平在SAT1诱导后升高，可以负责氧化应激诱导的铁死亡。在SAT1敲除后，通过Nutlin激活p53，ALOX15表达部分减弱，这表明ALOX15是p53诱导的SAT1的下游效应子。综上所述，SAT1是p53的一个代谢靶点，p53介导SAT1导致ROS应激诱导铁死亡［19］。

3.3 促进GLS2表达 GLS2是线粒体中的肝型谷氨酰胺酶，具有抑制细胞增殖的作用［20］，其已经被鉴定为p53的一个靶基因，p53通过与GLS2启动子中的响应元件结合来诱导GLS2 mRNA的表达，在抑制肿瘤细胞进展方面可能具有潜在作用。有研究人员通过实时PCR测量不同阶段的26份HCC标本发现，HCC中的GLS2 mRNA的表达水平显著低于正常临近肝组织，这表明GLS2的丧失可能是HCC的肿瘤生物标志物。与此同时，他们又进一步通过GLS2表达载体转染包括H1299、HeoG2和HTB15细胞在内的肿瘤细胞，并在G418的选择下检测细胞集落形成能力，结果显示转染GLS2表达载体的肿瘤细胞的集落形成能力显著降低，表明GLS2可能具有肿瘤抑制的作用。同时，研究发现在应急状态下p53可以诱导GLS2的表达，而在非应激条件下，p53可以维持GLS2的正常表达和功能。GLS2通过增加谷氨酸和NADH的水平使细胞中的ROS水平降低，从而防止DNA氧化，进而促进p53的抗氧化功能。此外，GLS2在成人人体肝组织中高度表达，有研究［21-22］发现在HCC中GLS2的水平显著降低，这也进一步证实了GLS2表达的丧失可能是HCC的特定事件和肿瘤生物标志物。综上所述，通过促进GLS2的表达可以抑制肿瘤细胞的进展，但是对于GLS2是否介导p53诱导的铁死亡仍需要进一步的研究。

3.4 抑制DPP4活性 虽然许多研究表明p53可以促进铁死亡，但是一些研究也报道了p53对于铁死亡有抑制作用。DPP4是一种在不同类型细胞中广泛表达的多功能蛋白酶，具有肽酶活性，其异常表达与肿瘤侵袭有关［23］。p53能够以一种不依赖转录的方式阻断DPP4活性来限制erastin诱导的铁死亡，缺少p53会阻止DPP4的核积累，从而促进质膜相关的DPP4依赖性脂质过氧化，进而导致铁死亡。p53与DDP4蛋白的结合调节DPP4的细胞内定位，在p53缺失的情况下，DPP4与NOX1（能够产生超氧化物的NADPH氧化酶蛋白家族的成员NADPH氧化酶1）形成复合物，以增加脂质过氧化和铁死亡。在p53充足的情况下，DPP4与TP53形成复合物，将DPP4隔离在核酶失活池中，导致NOX解离并抑制脂质过氧化和限制铁死亡。此外，研究［24］还发现抑制p53只会增强由System Xc-抑制剂诱导的铁死亡，这表明p53以铁死亡诱导剂的方式调节铁死亡。

3.5 促进p21表达 CDKN1A/p21诱导细胞周期停滞主要与p53蛋白有关，p53诱导p21的表达以响应细胞应激。除此之外，p21还在影响细胞衰老方面发挥重要作用。p21作为p53的转录因子，p21诱导后抑制细胞周期蛋白激酶复合物、增殖细胞核抗原、转录因子和共激活因子而导致肿瘤生长停滞。有实验［25］发现，小鼠造血干细胞中白血病相关癌基因的表达会引起DNA损伤并激活活化的p21，活化的p21引起DNA损伤减弱、DNA修复增强，DNA修复机制越活跃，白血病干细胞增殖越多。这表明，p21可以通过减缓DNA损伤的积累来引导肿瘤向癌症生长方向发展［26］。p21可介导p53诱导以延迟人类纤维肉瘤HT-1080细胞中的胱氨酸剥夺诱导的铁死亡［27］。在HT-1080细胞中，通过nutlin-3（MDM2抑制剂）预处理，p53水平升高并抑制了erastin2诱导的细胞死亡，这表明p53在铁死亡中具有促进作用。然而，在表达野生型p53的非癌性IMR-90人胎肺成纤维细胞中，对nutlin-3预处理，p53水平提高但没有改变erastin2诱导的细胞死亡，这意味着p53在预防铁死亡中的作用不是通用的［27］。对于p21如何具体调节铁死亡仍需要进一步的研究。

综上所述，p53在调节铁死亡方面具有两方面作用。在HCC的发生过程中，p53可以通过多种途径增强或抑制铁死亡的进展，进而影响HCC的发生发展。

HCC是一种复杂的疾病，由于缺乏有效特异的治療方法，其临床生存率低。铁死亡作为一种新的细胞死亡方式，在治疗肝恶性肿瘤方面显示出很好的临床应用前景。索拉非尼是目前能够通过引发铁死亡来抑制HCC进展的口服多激酶抑制药物［28］，可以通过激酶抑制作用诱导细胞凋亡并抑制细胞增殖和血管生成，从而抑制HCC细胞进展［29］。索拉非尼可以使线粒体形态和膜电位崩溃，以及氧化磷酸化活性和ATP合成降低，从而诱导铁死亡和细胞死亡［30］。尽管索拉非尼已经被广泛应用于临床，但大部分患者在治疗数月后出现了耐药性，致使其并不能完全有效的抑制HCC的进展［31］。除此之外，长期服用索拉非尼会引起严重的不良反应，常见的包括手足部皮肤反应和腹泻［32］。因此，由于患者的个体反应和肿瘤的耐药性，索拉非尼并不能完全有效地抑制HCC的进展［33］。二氢青蒿素是临床上常用的青蒿素衍生药物，具有明显的抑制肿瘤生长的作用。有研究团队［34］发现，二氢青蒿素可以诱导肝癌细胞活力下降及细胞内ROS的水平上升。同时，他们又继续研究二氢青蒿素与铁死亡小分子抑制剂的联合作用及铁死亡抑制剂Ferrostatin-1对二氢青蒿素诱导的肝癌细胞内脂质过氧化水平，发现二氢青蒿素的抗肝癌作用与铁死亡有关。除此之外，有研究［35］利用基于机器学习的模型将患者分为高风险组和低风险组，确定了10个铁死亡相关基因的新预后模型，这一特征可以用于预测HCC的预后。总之，晚期HCC的一线全身治疗正在迅速改变。

4 总结

作为一种全新且复杂的细胞死亡方式，铁死亡具有其独特特征，其在治疗多种疾病方面具有很大的临床应用前景，尤其在治疗肿瘤方面。随着对铁死亡研究的逐渐深入，调控影响铁死亡的相关通路在治疗HCC方面显示出重要的临床意义。虽然目前对于p53信号通路调控铁死亡具体机制的研究层出不穷，但是其研究仍然存在许多问题，包括GLS2是否介导p53诱导的铁死亡、p21具体调控铁死亡的机制等。临床通过铁死亡治疗HCC已经成为了一种新途径，索拉非尼成为临床的重要用药，但是目前仍然存在问题，比如：应用铁死亡治疗HCC的具体机制、索拉非尼单用效果差和肿瘤耐药性的问题。深入研究铁死亡在抑制肿瘤细胞进展的具体机制及相关信号通路，对研发新的抗肿瘤药物、提高临床疗效具有重要意义。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：李震负责课题设计，资料收集，分析文献资料，撰写论文；刘江凯负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。

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收稿日期：

2022-07-30；錄用日期：2022-08-31

本文编辑：王莹