极早产儿4周龄时血液中25-(OH)D水平影响因素分析

邓丽平 张立琴 单若冰

［摘要］ 目的 分析影响极早产儿4周龄时血清25-（OH）D水平的危险因素。方法 选取2020年1月—2021年10月青岛妇女儿童医院新生儿重症监护室收治的极早产儿158例，根据出生4周龄时血清25-（OH）D水平分为充足组（≥75 nmol/L）和不足组（<75 nmol/L），比较两组极早产儿的基本资料、母亲资料、治疗措施与并发症，采用Logistic回归模型分析影响极早产儿血清25-（OH）D水平的相关因素。结果 158例极早产儿中有72例（45.6%）4周龄时血清25-（OH）D水平≥75 nmol/L，86例（54.4%）<75 nmol/L。多因素分析显示，冬春季出生、母亲妊娠期糖尿病是影响极早产儿4周龄时血清25-（OH）D水平的独立危险因素（OR=4.900、3.591，P<0.05）；极早产儿4周龄时血清25-（OH）D水平与极早产儿住院期间经静脉营养补充维生素D时间有关（OR=0.938，P<0.05）。结论 极早产儿在4周龄时维生素D不足发生比例较高，生后应尽早补充维生素D；对于有维生素D缺乏危险因素的极早产儿，应定期检测维生素D水平，个体化补充维生素D。

［关键词］ 25-羟基维生素D；婴儿，早产；危险因素；出生时间；糖尿病，妊娠

［中图分类号］ R722.6    ［文献标志码］ A

［ABSTRACT］ Objective To investigate the influencing factors for serum 25-（OH）D level in very preterm infants at 4 weeks of age.  Methods A total of 158 very preterm infants who were admitted to the neonatal intensive care unit of Qingdao Women and Childrens Hospital from January 2020 to October 2021 were enrolled， and according to the serum 25-（OH）D level at 4 weeks of age， they were divided into sufficient group（≥75 nmol/L） and insufficient group （<75 nmol/L）. The two groups were compared in terms of the general data of very preterm infants， maternal data， treatment measures， and complications， and the Logistic regression model was used to investigate the influencing factors for serum 25-（OH）D level in very preterm infants.  Results Among the 158 very preterm infants， 72（45.6%） had a serum 25-（OH）D level of ≥75 nmol/L at 4 weeks of age and 86 （54.4%） had a serum 25-（OH）D level of <75 nmol/L. The multivariate analysis showed that birth in winter and spring （OR=4.900，P<0.05） and maternal gestational diabetes mellitus （OR=3.591，P<0.05） were independent influencing factors for serum 25-（OH）D level in very preterm infants at 4 weeks of age. Serum 25-（OH）D level in very preterm infants at 4 weeks of age was associated with the duration of intravenous vitamin D supplementation during hospitalization （OR=0.938，P<0.05）.  Conclusion There is a re-latively high incidence rate of vitamin D deficiency in very preterm infants at 4 weeks of age， and supplementation with vitamin D should begin as early as possible after birth. For very preterm infants with risk factors for vitamin D deficiency， vitamin D level should be monitored regularly and individualized vitamin D supplementation should be performed.

［KEY WORDS］ 25-hydroxyvitamin D; Infant， premature; Risk factors; Time of birth; Diabetes， gestational

極早产儿指出生胎龄28～31+6周的一类早产儿[1]，发育极度不成熟，是我国早产儿救治中的主要群体[2]。极早产儿维生素D缺乏普遍存在，维生素D结合受体广泛存在于人体有核细胞中，极早产儿维生素D缺乏不仅可导致代谢性骨病，也与新生儿呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良、坏死性小肠结肠炎等早产儿并发症相关[3]。极早产儿易合并代谢性骨病，且早期诊断困难，国内外均建议对极早产儿自生后4周左右除了检测血清钙、磷、碱性磷酸酶等骨代谢指标外，还应注意检测其血清25-（OH）D水平[4-5]。本研究通过分析影响极早产儿4周龄时血清25-（OH）D水平的危险因素，为临床合理补充维生素D，减少极早产儿维生素D缺乏提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2020年1月—2021年10月我院新生儿重症监护室（NICU）收治的极早产儿158例。纳入标准：①28周≤胎龄<32周，母亲产前在我院产科规律产检，并于我院分娩者；②出生后24 h内入住我科者。排除标准：①合并严重先天性畸形、染色体异常、遗传代谢性疾病者；②住院期间死亡、放弃治疗、临床资料不完整者；③母亲存在代谢性骨病、孕期长期应用激素类药物或骨代谢疾病家族史阳性者。

1.2 研究方法

记录影响极早产儿维生素D水平的相关因素，包括：①母亲资料：母亲年龄、分娩方式，是否合并妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎膜早破以及产前是否足量应用糖皮质激素；②极早产儿临床特征资料：胎龄、性别、出生体质量、出生身长、出生头围、多胎情况、1 min与5 min Apgar评分、出生季节；③极早产儿治疗情况：是否有创呼吸支持、喂养方式、总静脉营养时间、禁食时间、达全胃肠内营养时间；④平均每日经静脉营养补充维生素D剂量、口服补充维生素D时间、经静脉营养补充维生素D时间，以及出生4周龄时血清25-（OH）D、钙、磷及碱性磷酸酶水平；⑤可能影响极早产儿维生素D吸收的疾病：坏死性小肠结肠炎、肠外营养相关性胆汁淤积。极早产儿维生素D补充方法及营养支持策略参照我国相应指南进行[6-7]。根据极早产儿4周龄时血清25-（OH）D水平，按照美国内分泌学会预防维生素D缺乏指南[8]中的标准将全部158例患儿分为充足组[25-（OH）D≥75 nmol/L]和不足组[25-（OH）D<75 nmol/L]。

1.3 统计学处理

应用SPSS 24.0统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料采用±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，组间比较采用曼-惠特尼U检验；计数资料以例（率）进行表示，组间比较采用卡方检验；影响极早产儿血清25-（OH）D水平的相关因素采用Logistic回归模型分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结  果

2.1 两组极早产儿基本资料比较

充足组极早产儿的出生身长显著小于不足组（Z=－2.645，P<0.05），不足组极早产儿冬春季节出生者显著多于充足组（χ2=13.893，P<0.05）。两组极早产儿其他指标比较差异均无显著性（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组极早产儿母亲资料比较

不足组极早产儿母亲患妊娠期糖尿病比例显著高于充足组（χ2=6.406，P<0.05）；两组极早产儿母亲其他指标差异均无显著性（P＞0.05）。见表2。

2.3 两组极早产儿相关指标及并发症比较

充足组极早产儿总静脉营养时间、达全胃肠内营养时间、经静脉营养补充维生素D时间及坏死性小肠结肠炎、肠外营养相关性胆汁淤积发生比例均大于不足组（Z/t/χ2=-2.965～12.740，P<0.05）；两组极早产儿其他指标及并发症发生情况差异无显著性（P＞0.05）。见表3。

2.4 极早产儿4周龄时血清25-（OH）D的水平

158例极早产儿4周龄时血清25-（OH）D的水平为34.08～130.95 nmol/L，中位水平73.30（59.38，87.03）nmol/L。其中充足组72例，血清25-（OH）D值为87.80（81.40，97.75）nmol/L；不足组86例，血清25-（OH）D值为60.63（51.05，67.73）nmol/L，不足组中有19例极早产儿血清25-（OH）D水平低于50 nmol/L。

以极早产儿4周龄时血清25-（OH）D水平是否充足为因变量，以母亲年龄、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎龄、多胎、冬春季出生、母乳喂养、坏死性小肠结肠炎、口服补充维生素D时间、经静脉营养补充维生素D时间、平均每日经静脉营养补充维生素D剂量为自变量，纳入Logistic回归分析模型，进行多因素分析。结果显示，冬春季节出生、妊娠期糖尿病均是影响极早产儿4周龄时血清25-（OH）D水平的独立的危险因素（OR=4.900、3.591，P<0.05），极早产儿4周龄时血清25-（OH）D水平与经静脉营养补充维生素D时间有关（OR=0.938，P<0.05）。见表4。

3 讨  论

维生素D可通过胎盘绒毛膜由母体运输给胎儿，母亲孕期维生素D营养状况与新生儿维生素D水平密切相关[9]；因缺少孕后期的营养储备，同足月儿相比，极早产儿更易发生维生素D缺乏。维生素D是维持早产儿骨健康及预防代谢性骨病的必需营养物质。研究认为，监测早产儿维生素D水平可以反应骨代谢状态[10]。极早产儿代谢性骨病早期诊断困难，建议自生后2～4周开始定期检测血清钙、磷、碱性磷酸酶及维生素D水平，其中维生素D水平应维持在50 nmol/L以上[4]。25-（OH）D是維生素D在血液循环中的主要形式，是反应维生素D营养状况的主要指标，因此检测极早产儿4周龄时血清25-（OH）D水平有利于预防及早期识别早产儿代谢性骨病。

MUNSHI等[11]研究发现，80%的极低出生体质量儿生后4周时处于维生素D缺乏或不足状态。本研究中158例极早产儿4周龄时血清25-（OH）D水平为73.30（59.38，87.03）nmol/L，54.4%患儿未达充足水平，12%患儿<50 nmol/L，与上述研究结果一致。本研究结果显示控制了胎龄及出生体质量等基本指标后，极早产儿4周龄时血清25-（OH）D水平与经静脉营养补充维生素D时间相关，与他人研究结果一致[12]。

母亲孕期维生素D营养状况与新生儿出生时维生素D水平密切相关，血液中25-（OH）D半衰期为2～3周，早产儿出生时维生素D水平及出生后补充维生素D方案均可影响其生后4周龄时血清25-（OH）D水平。PANDA等[9]研究发现，极早产儿出生时及生后3～4周时维生素D缺乏均与母亲孕期维生素D水平低下相关，且极早产儿生后3～4周时维生素D水平与出生时水平相关；至6～8周时其维生素D水平与母亲孕期及出生时水平均已无相关性。本研究结果显示，冬春季节出生是影响极早产儿4周龄时血清25-（OH）D水平的独立危险因素。冬春季因季节原因致孕妇合成维生素D减少，经胎盘转运的维生素D相应减少，导致新生儿出生时维生素D水平较低。CHEN等[13]研究显示孕妇冬季血清维生素D水平明显低于夏季，余仁强等[14]研究显示冬季出生早产儿维生素D水平明显低于夏秋季，维生素D缺乏率明显高于夏秋季，均与本研究结果一致。因此对于冬春季出生新生儿，应注意监测血清25-（OH）D水平，预防维生素D不足或缺乏。

多项研究显示维生素D缺乏会增加孕妇妊娠期糖尿病的发生风险[15]，糖尿病孕妇妊娠期补充维生素D可改善糖脂代谢，减轻氧化应激反应[16]。本研究显示维生素D不足组极早产儿母亲妊娠期糖尿病发生比例明显高于充足组，Logistic回归分析显示，妊娠期糖尿病是影响极早产儿4周龄时血清25-（OH）D水平的另一独立危险因素。因极早产儿出生时及生后3～4周时维生素D水平均与母亲孕期维生素D水平有相关性[9]，故推测系妊娠期糖尿病母亲孕期维生素D缺乏导致了极早产儿出生时维生素D水平减低，进一步影响极早产儿4周龄时血清25-（OH）D水平。極早产儿生后早期病情多不稳定，出生时普遍存在维生素D缺乏，但本研究并未常规检测极早产儿出生时血清25-（OH）D水平及母亲产前维生素D水平，为本研究不足之处。因此关于妊娠期糖尿病对极早产儿出生时维生素D水平的影响还需进一步研究。

坏死性小肠结肠炎可导致肠道吸收功能下降，肠外营养相关性胆汁淤积亦抑制脂溶性维生素的吸收。本研究显示充足组极早产儿坏死性小肠结肠炎、肠外营养相关性胆汁淤积发生比例高于不足组，可能系坏死性小肠结肠炎、肠外营养相关性胆汁淤积发生时静脉营养治疗时间长，致经静脉营养补充维生素D时间相应延长，从而升高血清25-（OH）D水平。有关坏死性小肠结肠炎、肠外营养相关性胆汁淤积对维生素D水平影响的研究报道比较少，目前研究结果显示，坏死性小肠结肠炎及胆汁淤积对早产儿生后血清25-（OH）D水平无显著影响[17-18]。本研究与其他研究结果不完全一致，可能与本研究的样本量较小有关，这两种并发症对极早产儿维生素D水平的影响仍需进一步研究。

综上所述，极早产儿在生后4周龄时维生素D不足发生比例较高，其4周龄时血清25-（OH）D水平与经静脉营养补充维生素D时间有关；冬春季节出生、母亲妊娠期糖尿病是影响极早产儿4周龄时血清25-（OH）D水平的独立危险因素。对于合并维生素D缺乏危险因素的极早产儿，生后应尽早补充维生素D，定期检测血清25-（OH）D水平，制定个体化维生素D补充方案，以降低维生素D缺乏的发生风险。

伦理批准和知情同意：本研究涉及的所有试验均已通过青岛大学附属妇女儿童医院科学伦理委员会的审核批准（文件号QFELL-YJ-2022-21）。所有试验过程均遵照《人体医学研究的伦理准则》进行。受试对象其亲属已经签署知情同意书。

作者声明：单若冰、张立琴、邓丽平参与了论文设计和指导，单若冰、邓丽平参与了论文写作与修改。所有作者均阅读并同意了最终稿件。所有作者均声明不存在利益冲突。

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（本文编辑 耿波 厉建强）