血塞通联合营养神经药物治疗糖尿病周围神经病变有效性的系统评价与Meta分析

刘欣欣，冯亚楠，赵 俐，王 冰

（河北省药物警戒中心·河北 石家庄·050090）

糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy,DPN）是糖尿病最常见慢性并发症之一，其临床主要表现为神经性疼痛、肢体感觉异常及运动障碍等，治疗不当可导致糖尿病足，是糖尿病患者致残的主要原因之一[1]。DPN发病机制尚不完全清楚，且无相关特效治疗药物，因此临床上多采取控制血糖、改善代谢紊乱、改善微循环障碍及营养神经等方式进行治疗，但疗效不明显，严重影响糖尿病患者的生活质量[2]。然而，临床加用血塞通治疗糖尿病周围神经病变相对于单独使用营养神经药物显示出一定的优势。血塞通是以三七总皂苷为主要活性成分的中成药，具有活血祛瘀和通脉活络等功效，临床可用于心脑血管疾病[3]。本研究借助Meta分析方法，对比血塞通联合营养神经药物和单纯使用营养神经药物对DPN的疗效和安全性，进行系统性评价，以期为临床治疗糖尿病周围神经病变提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1纳入标准

研究类型均为随机对照试验，无论是否采用盲法：研究对象符合WHO1999年制定的2型糖尿病诊断标准；干预措施：试验组为血塞通联合营养神经药物，对照组为单纯使用营养神经药物。结局指标：①临床疗效（总有效率=痊愈率+显效率+有效率）；②神经传导速度；③血液流变学指标；④不良反应。

1.1.2排除标准

非RCT试验、信息不完整、未公开发表、评价指标不明确。

1.2 文献检索策略

计 算 机 检 索PubMed、中 国 知 网（CNKI）、维 普 网（VIP）数据知识服务平台等数据库有关血塞通和糖尿病周围神经病变的研究，检索时间均为建库至2021年10月。中文检索词为“血塞通”、“糖尿病周围神经病 变”；英 文 检 索 词 为“xuesaitong”，“diabetic peripheral neuropathy or DPN”。

1.3 文献筛选和资料提取

分别由2名研究人员进行文献筛选、提取数据并交叉核对，如存在异议，则由第3名研究人员进行判断。提取包括第一作者、发表年份、样本量、研究对象、干预措施和结局指标等数据。纳入研究的质量采用Cochrane偏倚风险评估工具评价。

1.4 统计分析

采用RevMan5.3软件进行Meta分析。分类资料采用相对危险度（RR）和95%可信区间（CI）表示，连续性资料用均数差（MD）及95% CI表示，各效应量均计算其95%可信区间（CI）和P值。当组内各研究之间无统计学异质性，采用固定效应模型分析；反之，采用随机效应模型分析，并进一步分析异质性来源。

2.1 文献检索结果

初检共获取874篇文献，经逐层筛选，最终纳入符合标准的文献25篇，总例数1839例，其中血塞通联合营养神经组937例，单独使用营养神经组902例。文献筛选流程及结果见图1，各纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

图1 纳入文献筛选流程图Fig.1.Flow chat of the literature screening

2.2 纳入研究的方法学质量评价

根据偏倚风险评估工具进行评价。提供纳入研究的方法学质量评价的结果。从随机序列生成、分配隐藏、受试者及研究人员的盲法、结局评估者的盲法、结果数据不完整、选择性报告结果及其他偏倚7个方面评价纳入文献的质量。纳入研究的偏倚风险评价，详见 图2。

图2 纳入研究的方法学质量评价A.bias risk of the included studies B.the percentage of bias riskFig.2 Evaluation on the methodological quality of the included studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1临床疗效

22篇 文 献[7,8,10-17,19,20,23-31]报 道 了 临 床 疗 效 ，各 文 献间无统计学异质性（P=1.00，I2=0%），采用固定效应模型；Meta分析结果显示，试验组患者总有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.33,95% CI（1.26,1.41），P＜0.00001]，详 见 图3。

图3 试验组和对照组总有效率比较的Meta分析Fig.3 Meta analysis on the comparison of total effective rate between Experimental group and control group

2.3.2神经传导速度

10篇文献[4,6,7,16,20-21,23-24,26-27,30]报 道了 治疗 前后 试验组和对照组腓总神经、正中神经运动神经传导速度（MNCV）和感觉神经传导速度（SNCV）测定结果。各文 献 间 存 在 统 计 学 异 质 性（P＜0.00001，I2=87%），采 用随机效应模型，结果显示，与单纯使用营养神经药物相比，血塞通联合营养神经药物可明显改善腓总神经MNCV[MD=5.12m/s,95%CI（4.70,5.55），P＜0.00001]，腓总 神 经SNCV[MD=3.99m/s,95%CI（3.60,4.39），P＜0.00001]，正 中 神 经MNCV[（MD=4.81m/s,95%CI（4.29,5.33），P＜0.00001]和 正 中 神 经SNCV[（MD=4.38m/s,95%CI（3.92,4.85），P＜0.00001]，详 见 图4～7。

图4 腓总神经MNCV Meta分析Fig.4 Meta analysis on the comparison of nervus peronrus MNCV between Experimental group and control group

图5 腓总神经SNCV Meta分析Fig.5 Meta analysis on the comparison of nervus peronrus SNCV between Experimental group and control group

图6 正中神经MNCV Meta分析Fig.6 Meta analysis on the comparison of median peronrus MNCV between Experimental group and control group

图7 正中神经SNCV Meta分析Fig.7 Meta analysis on the comparison of median peronrus SNCV between Experimental group and control group

2.3.3血浆黏度

5篇文献[4,18,21,24,28,30]报道了治疗前后试验组和对照组血浆黏度变化，各文献之间存在统计学异质性，采用随机效应模型；Meta分析结果显示，与单纯使用营养神经药物相比，血塞通联合营养神经药物可明显改 善 血 浆 黏 度 水 平[（MD=-0.39mPa·s，95%CI（-0.44，-0.34），P＜0.00001]，详 见 图8。

图8 血浆黏度Meta分析Fig.8 Meta analysis on the comparison of plasma viscosity between Experimental group and control group

2.3.4血小板黏附率

2篇文献[4,28]报道了治疗前后试验组和对照组血小板黏附率水平，基于随机效应模型Meta分析结果显示，与单纯使用营养神经药物相比，血塞通联合营养神经药物组血小板黏附率无明显统计学差异，[MD=-3.70mPa·s,95%CI（-4.61,-2.80），P=0.48]，详 见图9。

图9 血小板黏附率Meta分析Fig.9 Meta analysis on the comparison of Platelet adhesion rate between Experimental group and control group

2.3.5全血黏度高切

3篇文献[4,24,28]报道了治疗前后试验组和对照组全血黏度高切水平，基于随机效应模型Meta分析结果显示，与单纯使用营养神经药物相比，血塞通联合营养神经药物可显著改善全血黏度高切水平[MD=-0.55mPa·s,95%CI（-1.14,0.04），P＜0.00001]，结 果 见 图10。

图10 全血黏度高切Meta分析Fig.10 Meta analysis on the comparison of high viscosity of whole blood between Experimental group and control group

2.3.6全血黏度低切

3篇文献[4,24,28]报道了治疗前后试验组和对照组全血黏度低切水平，基于随机效应模型Meta分析结果显示，与单纯使用营养神经药物相比，血塞通联合营养神经药物可显著改善全血黏度低切水平[MD=-2.02mPa·s,95%CI（-4.05,0.00），P＜0.00001]，详 见 图11。

图11 全血黏度低切Meta分析Fig.11 Meta analysis on the comparison of low viscosity of whole blood between Experimental group and control group

2.3.7安全性

2篇文献[5,7]详细报道了药品不良反应，对照组出现轻度皮肤瘙痒1例、口干3例、视物模糊1例，试验组出现面部发红、灼热感1例、头晕1例、口干2例、排尿困难2例。其余文献均未提及药品不良反应发生情况。

3 讨论

本系统评价与Meta分析结果显示，与单纯使用营养神经药物相比，血塞通联合营养神经药物可提升临床总有效率，改善腓总、正中神经的运动神经和感觉神经传导速度，血浆黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、红细胞比容水平明显下降。

DPN是常见的糖尿病慢性并发症，确切发病机制尚不明确，存在代谢学说、血管学说、氧自由基损伤学说等，近年来，氧化应激损伤的学说又得到广泛应证[29]。中医认为DNP属“痹症”“血痹”范畴，其表现为气血运行不畅、血瘀产生脉络麻痹，从而四肢出现感觉异常、烧灼、疼痛、麻木等症状[24]。中医上采取益气活血通络的治疗方法与西医的“微循环障碍”治疗方法类似，主要是抑制血小板聚集、黏附，防止炎性介子反应，抗氧化应激。

糖尿病周围神经病变患者多以长期高血糖为病理基础，持续性的高血糖导致其机体代谢紊乱、血管障碍，引起神经缺血缺氧，最终导致神经病变。DPN的治疗都控制血糖为前提，针对多个发病环节给予营养神经及改善循环药物治疗。甲钴胺是治疗糖尿病周围神经病变的主要药物，是维生素B12的衍生物，能够修复受损的神经细胞，改善神经传导速度和功能[22]。硫辛酸是丙酮酸复合体的辅助因子，可以清楚氧自由基，改善神经传导速度，增加周围神经血流速度。临床上给予硫辛酸、甲钴胺单独使用或者两者联合使用，同时也有单独或者联合使用灯盏花素、川芎嗪注射液、天麻素等中药治疗DPN的报道，但是效果均不理想。

神经传导速度是DNP诊断金标准，腓总神经MNCV和SNCV敏感度较高，更能反映传导速度变化及DPN治疗干预的效果，本研究Meta分析结果显示，血塞通联合营养神经药物能够发挥协同作用，有效改善腓总和正中神经传导速度，降低血液黏度。血塞通主要有效成分是从中药三七提取而得的三七总皂苷，可以改善微循环的血流速度、降低血液粘稠度、抑制血小板聚集，改变神经的缺血、缺氧状态，促进周围神经病变组织功能恢复。与此同时，血塞通中所含有的人参二醇和人参三醇等活性成分还可提高Na+-K+-ATP酶活性，促进三磷酸腺苷生成，提高神经组织对缺血、缺氧的耐受性，进而改善水钠潴留引起的细胞毒性水肿。

此前，聂立红[30]对1994～2007年文献数据分析发现单用血塞通注射液治疗糖尿病周围神经病变取得一定疗效，但本研究显示血塞通联合营养神经药物对治疗糖尿病周围神经病变有一定的疗效。然而，由于所检索的数据文献有限，且受限于所纳入研究内容质量不高、研究整体样本量较小及疗程较短等因素，所得结论还需进一步验证。因此，将来还需要纳入更大样本、设计上严格遵循随机和盲法、多中心、高质量的临床试验去验证，故仅供临床参考。