癫痫与糖尿病的相关性研究＊

何敏，汪煜楠，赵琳琳，任彦学，于倩，张惊宇

哈尔滨医科大学附属第四医院 神经内科，哈尔滨 150001

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，根据患者对胰岛素的依赖性分为1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)，长期DM状态会导致心脏、血管、神经的慢性损伤及功能障碍[1]。DM伴有神经系统的并发症常表现为癫痫，其为一种慢性、反复发作、形式刻板且持续时间短暂的神经系统疾病。随着人口老龄化和人民生活方式的改变，DM和癫痫的发病率逐年升高，两种疾病已被证实密切相关[2]。本文就DM与癫痫的相关性研究进行综述，以期提高对DM及癫痫共病的认识，为二者的临床诊疗提供更好的诊治思路。

1 DM共病癫痫发生的流行病学

根据《柳叶刀》杂志最新研究报道，截至2021年，全球DM患病人数为5.29亿，约占全球人口的6.1%，预计到2050年，将有13.1亿人患有DM[3]。癫痫作为一种影响所有年龄段的慢性脑部疾病，全球发病率为61.4/10万，我国约有900万患者，患病率约0.75%[4]。随着DM和癫痫的发病率逐年上升，DM共病癫痫的现象显著增加，越来越多医务工作者开始关注DM与癫痫的相关性。一项针对奥地利和德国45 851名T1DM儿童和青少年的队列研究表明，T1DM儿童和青少年的癫痫患病率为1.5%，远高于健康对照组[5]。另一项来自英国的人口队列研究显示，T1DM患者癫痫的发病率为33.7/万，未患T1DM儿童癫痫的发生率为10.5/万，T1DM患者发生癫痫的风险是健康儿童的3倍，且癫痫的发生风险随DM严重程度的增加而增加[6-7]。此外，T1DM发病存在与年龄相关的癫痫易感性，成年后发病、男性、不止一次糖尿病酮症酸中毒发作是T1DM患者发生癫痫的独立危险因素[8]。除了T1DM，T2DM也会增加癫痫的共病风险。一项跨度10年的随访研究报道中国台湾地区中老年T2DM患者癫痫的年发病率(35.0/万)相较于一般人群癫痫的年发病率(21.9/万)增加了60%[9]，提示老年DM可能更容易合并癫痫的发生。综上，这些研究证实DM会增加癫痫的发生风险。

反之，癫痫也与DM的发病风险增加密切相关。有报道称，癫痫患者T1DM的发病风险比一般健康人群高出两倍以上，且与单纯T1DM患者相比，癫痫患者患糖尿病酮症酸中毒的风险成倍增加[5]。一项针对中国台湾地区癫痫患者的队列分析也证实癫痫与DM发生风险增加及预后不良结局密切相关[10]。Sangeetha等[11]的临床研究发现年轻癫痫患者常常伴随着血脂血糖异常、氧化应激和轻微炎症，且在接受抗癫痫药物苯妥英钠的治疗后这些症状进一步加剧。Schwerin等[12]指出DM患者在入院前的病史多可见精神状态改变或无意识，其原因亦包括癫痫、脑病、感染等，提示癫痫可能会诱导DM的发生。

2 DM共病癫痫发生的病理机制

2.1 神经递质失衡

癫痫的主要特征是大脑神经元的异常放电，而DM导致的高血糖状态会破坏兴奋性与抑制性神经递质传递平衡，导致神经元损伤，诱导癫痫的发生[13]。DM会损伤星形胶质细胞上的谷氨酸转运体，减少兴奋性神经递质谷氨酸摄取，使得大脑皮层下谷氨酸水平降低，增加癫痫的发病风险[14]。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)作为大脑皮层主要的抑制性神经递质，在GABA能轴突末端形成并释放到突触中，通过调控离子通道并抑制其他神经递质在突触前的释放参与维持神经系统稳定。持续高血糖状态时，大脑皮层中三羧酸循环受到抑制，GABA代谢升高，GABAAα1受体、GABAB受体和谷氨酸脱羧酶的表达减少，GABA能的神经保护功能被破坏，癫痫发生的阈值降低而引起癫痫发作[15]。此外，除了血糖水平控制不足导致的高血糖、糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗性昏迷影响脑功能会促进癫痫发生以外，因治疗中应用降糖药所致的低血糖状态也可并发全面性癫痫。低血糖会加剧谷氨酸能和GABA能神经递质系统的不平衡，造成神经细胞毒性[16]。低血糖时脑内代谢过程衰减，能量储存消耗殆尽，膜电位完整性受损，膜内外离子浓度差变化，诱发形成去极化中心成为癫痫源，进而增加癫痫的发生风险[17]。

2.2 炎症因子增加

DM诱导的机体糖代谢紊乱会破坏血脑屏障完整性及通透性，使脑组织暴露于免疫系统的攻击中，从而激活神经胶质细胞，诱导炎症因子表达上调，神经元毒性和兴奋性增加，这与癫痫的发生密切相关。DM引起的高血糖症状会使中枢神经系统中内皮细胞的葡萄糖转运蛋白1(glucose transporter-1, GLUT-1)受到抑制，糖酵解和葡萄糖摄取下降，引起神经元丢失和中枢系统炎症，进而导致严重的癫痫发作[18]。持续的DM症状还会引起小胶质细胞活化，诱导晚期糖基化终末产物(advanced glycation end-products, AGEs)的合成和分泌[19-20]。AGEs由过量的葡萄糖与蛋白质结合形成，研究表明长期高血糖会使体内非酶糖基化蛋白质增多并导致AGEs大量堆积，在DM脑病发病中扮演重要角色[21]。AGEs通过与AGEs受体结合激活NF-κB信号通路，诱导一系列炎症因子，如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)和单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1, MCP-1)表达上调，促进癫痫相关的神经炎症，导致癫痫发生[22-23]。

2.3 氧化应激

大脑依靠持续的葡萄糖和氧气供应来维持其正常的功能。大脑能量代谢的一个显著特征是能量需求与通过脑血管系统提供的葡萄糖和氧气之间的耦合。脑活动的增加伴随着神经血管耦合(局部氧流量的变化)和神经元代谢耦合(大脑葡萄糖供应增加)[24]。葡萄糖通过内皮细胞中的GLUT-1进入大脑，随后在血脑屏障被星形胶质细胞延长体吸收。然后，葡萄糖通过外流流向神经元，神经元可以通过葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter-4, GLUT-4)吸收并利用葡萄糖[24]。在慢性高血糖的情况下，几种代谢途径的上调，如糖酵解、葡萄糖自氧化、山梨醇途径、蛋白质糖基化和AGEs合成速率增加，影响线粒体电子传递链活性，促进活性氧(reactive oxygen species, ROS)产生[25]，而神经细胞摄取和利用葡萄糖的效率下降。这种由高血糖引起的氧化应激增加和能量代谢失衡可能增加神经元的兴奋性[26]，降低癫痫发生阈值，进而导致癫痫发作。

2.4 脑血管损伤

DM常并发脑局部血管器质性或机能性病变，引起局部脑缺血。研究发现DM患者脑血管内膜中层厚度显著增加[27]，提示DM会增加脑血管疾病的发生风险。尤其是老年DM患者常伴有高血压、高血脂等心脑血管危险因素，多存在不同程度的脑动脉粥样硬化，脑血流量下降。持续的高血糖状态会诱发过度非酶促糖基化反应，内皮功能障碍，血小板聚集增加，纤维蛋白溶解系统受损，导致脑组织局灶性缺血，产生DM脑血管病[28]。研究发现，DM并发的神经系统缺血性损伤会通过增加自噬活性，显著增加癫痫发作的发生率[29]。脑缺血时，神经胶质细胞内的碳酸酐酶不足，导致细胞内酸碱失衡，而细胞外兴奋性神经递质谷氨酸水平升高，抑制性神经递质GABA水平下调，改变细胞内外钠、钾离子浓度平衡，使得神经细胞兴奋阈值降低，易于放电，成为敏感的“癫痫细胞”，诱导癫痫发作[30]。

3 治疗原则

3.1 降糖治疗

DM的治疗除运动、控制饮食等物理治疗外，药物治疗以胰岛素及其类似物注射治疗，口服磺脲类、双胍类、胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)受体激动剂、噻唑烷二酮类、α葡萄糖苷酶抑制剂、格列奈类胰岛素促分泌剂及胰岛素增敏剂为主。

胰岛素参与调节大脑葡萄糖代谢、突触活动及多种神经细胞的生理活动[31]。研究发现癫痫患者及大鼠动物模型中常伴有锌-α2-糖蛋白(zinc-α2-glycoprotein, ZAG)的降低，而胰岛素可以通过作用于胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factors-1, IGF-1)受体诱导ZAG表达增加，抑制癫痫发作和异常放电，发挥抗神经元氧化应激作用[32]，提示胰岛素对癫痫存在调控作用。此外，低剂量鼻内胰岛素给药能增加GABA水平和海马体的兴奋性，降低自发性、复发性癫痫发作和癫痫放电的频率，但较大剂量的鼻内胰岛素则会增加癫痫的发作风险[33]。

双胍类降糖药二甲双胍可以激活AMPK通路，抑制mTOR信号传导，并改善mTOR过度激活诱导的癫痫持续状态[34]。二甲双胍还可以使谷氨酸和GABA的水平正常化，降低IL-1β、TNF-α和NF-κB等炎症因子水平，降低癫痫发作易感性，促进癫痫发作终止，并减少癫痫发作的次数和持续时间[35]。GLP-1是一种具有生长因子样和神经保护特性的激素。GLP-1受体缺陷小鼠表现为神经元兴奋性增加，癫痫发作阈值降低[36]。GLP-1类似物利拉鲁肽可以改善谷氨酸能和GABA能神经递质系统失衡，降低癫痫发生风险[37]。噻唑烷二酮类降糖药吡格列酮，也被报道存在神经保护作用。研究发现吡格列酮能够改善癫痫小鼠的大脑葡萄糖代谢、mTOR信号传导紊乱，降低神经生长因子水平，减少癫痫发作损伤[38]。

3.2 抗癫痫治疗

抗癫痫药物卡马西平联合托吡酯能够有效降低癫痫合并DM患者的癫痫发作次数、血糖水平、复发和不良反应情况，进而提升其临床总有效率[39]，提示抗癫痫治疗在改善癫痫发作的同时可降低血糖水平，亦可减少不良反应的发生。左乙拉西坦、卡马西平、托吡酯联合治疗能够大幅提升难治性癫痫伴发DM患者的临床总有效率，且不良反应的发生率更低[40]，这说明抗癫痫治疗能够有效改善伴发DM的难治性癫痫，且安全有效。

值得注意的是，抗癫痫治疗亦具有两面性，其在改善DM的同时，长期的抗癫痫治疗也有引发或加重DM的可能。抗癫痫药物丙戊酸钠具有降低空腹血糖浓度的效应，而长期服用则会导致肥胖、高胰岛素血症和血清甘油三酯浓度升高，增加T2DM的发生风险[41-42]。这提示部分抗癫痫药物长期使用存在对DM的诱导作用。此外，对于难治性癫痫的另一种治疗手段迷走神经刺激术，已被证实能够明显改善DM大鼠的高血糖状态，提高大鼠的血清胰岛素浓度，但长期的迷走神经刺激治疗则会因抑制胰岛素分泌和糖耐量减低而加重DM的进展，这亦说明了抗癫痫治疗在调控血糖的同时，对DM进程的负向作用[2,43]。

4 总结

近年来，DM和癫痫的共病现象越来越多，二者间的相关性也逐渐被认识。DM引起的持续的糖代谢紊乱可能会通过诱导神经递质系统失衡、炎症因子表达水平增加、氧化应激及脑血管损伤等机制，增加癫痫的发生风险。DM共病癫痫的原因仍未完全明确，还有待进一步的研究探索。针对DM共病癫痫的治疗，患者平时应注意血糖的控制，降低DM并发癫痫的发生风险。而对于癫痫发作时的DM患者，应监测血糖波动，选择对DM进展影响尽可能小的抗癫痫药物。总之，对于DM与癫痫之间相关性的研究，有助于提高医务工作者采取合适的治疗措施和预防手段，来预防和减少DM共病癫痫的发生发展。