慢性乙型肝炎中医药免疫调控治疗的理论与实践

李晓斌， 刘博文， 李 峰， 苏晓鹏， 胡世平

1 北京中医药大学， 北京 100029； 2 北京中医药大学深圳医院， 广东 深圳 518172

慢性乙型肝炎（CHB）作为主要的病毒性传染病之一，严重威胁着人类健康。当前我国HBV 感染者约7 000 万例，其中2 000 万～3 000 万为CHB 患者［1］。HBV 主要通过逃避、破坏、激活和调节宿主的免疫系统来影响CHB的发生发展，宿主免疫应答是决定其转归的重要因素［2］。抗病毒仍为治疗CHB的关键，以核苷（酸）类似物（NAs）及干扰素（IFN）为主，但二者各自存在局限性，如应答不佳及严重副反应等，且无法达到“功能性治愈”［3］。因此，抗病毒联合免疫治疗可能是治愈CHB的有效途径［4］。目前研究［5］发现，中药可通过抑制病毒复制，调控宿主免疫功能，调节炎症反应等发挥治疗CHB的作用，以免疫调节的研究较为深入。本文对中医药通过免疫调控治疗CHB 的理论与实践研究进行综述，以期为防治CHB提供新思路。

1 中医理论与免疫

1.1 整体观与免疫 整体观念是中医学理论体系的指导思想，认为人体各脏腑、组织、器官构成一个整体，形成以五脏为中心的五大系统，各系统之间以经络为通道，通过五行生克制化及气血津液的交融，共同维持生理功能的动态平衡［6］。这与现代医学中免疫系统对人体生理病理的整体调节作用有相似之处。免疫系统是由多个解剖系统、不同组织和多种细胞及分子共同参与并实现免疫防御、免疫监视和免疫自稳功能的复杂生理系统［7］，免疫功能不仅受免疫系统自身的调节，还涉及神经、内分泌系统的影响，共同构成神经-内分泌-免疫网络，以激素、神经递质、细胞因子等为介质发挥免疫调节作用，形成维持正常免疫功能的整体调节机制。免疫性疾病的病理表现多涉及机体的不同系统，其发病机制与多分子、多细胞、多通路相关，与中医的“整体观”一致［8］。

1.2 正邪理论与免疫 《黄帝内经》云：“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”。“正气”指人体正常的生理功能和抗病能力，邪气为一切致病因素的总称。人体正气充盛，各脏腑功能协调，气血阴阳平衡，可驱邪外出；正气亏虚，则无力抗邪，邪气乘虚而入，脏腑功能失调，气血阴阳失衡，从而导致疾病的发生。“正气”相当于免疫系统的三大生理功能：免疫防御、自稳与监视，“邪气”泛指存在于机体内外的致病因素。免疫防御指抵抗外界病原微生物的功能，类似于中医之正气抵抗外邪；免疫自稳指免疫系统及时清除自身抗原，维持内环境的稳定，相当于正气调节阴阳平衡；免疫监视指识别、杀伤并及时清除体内突变的细胞，防止肿瘤发生的功能，与正气协调脏腑功能，防止瘀血痰浊导致“积聚”的产生功能类似。免疫系统功能正常，可有效识别并排除“异己”，维持机体正常的生理功能，正如《素问·评热病论篇》所言：“正气强盛，奋起抗邪，鼓邪外出，邪去正安”。而免疫系统功能紊乱会导致疾病的发生发展［9］。

1.3 阴阳理论与免疫 《黄帝内经》云：“阴平阳秘，精神乃治”。阴阳的对立与平衡是维持机体正常生理功能的基础。免疫系统中各器官、细胞、分子发挥其促进或抑制作用，维持机体的免疫稳态，若免疫功能低下，则宿主易受病原微生物的侵袭，导致感染性疾病的发生；若免疫功能亢进，则宿主的组织器官受免疫系统攻击，导致某些自身免疫性疾病的产生。故免疫功能平衡是维持机体正常生理功能的关键，与中医阴阳理论不谋而合。

2 中医通过免疫调节作用治疗CHB的理论基础

目前认为，持续HBV 复制、肝组织学改变以及机体免疫应答紊乱是CHB 治疗的三大瓶颈［10］，而有效的免疫应答不仅能够控制病毒的复制和清除，还参与CHB 的发展，是决定CHB 临床转归与疗效的重要因素［4］，因此针对CHB的免疫调节至关重要。中医学的整体观念、正邪及阴阳理论与现代免疫学密切相关，为中医在治疗CHB 中发挥免疫调节作用提供理论依据。

2.1 CHB 的基本病机与免疫 中医学认为正气不足，湿热疫毒之邪内侵为CHB 发病的主要原因，基本病机为“正虚邪恋”［11］。刘渡舟［12］提出乙型肝炎发病系正虚的基础上，湿热毒邪内侵，导致气滞、血瘀、水停等一系列病理变化。高月求等［13］从伏气温病理论探讨乙型肝炎慢性化机制，认为正气不足、邪气内伏是CHB的主要病机。童光东等［14］认为CHB发病系疫毒之邪于正虚之时侵入人体，伏于肝血不去致感染的慢性化，提出“虚、毒”是CHB的最本质病机，并认为治疗上应以补虚为本，清除疫毒贯穿始终。如前所述，现代医学中，中医之“正气”指机体免疫系统的正常生理功能，“正虚”即机体抗病毒免疫功能失衡，与CHB的发生发展密切相关。固有免疫不足及适应性免疫缺陷是导致HBV 感染后慢性化的重要原因，而免疫系统过度激活是导致CHB 相关急性/亚急性肝损伤的关键病理基础。因此，调节机体免疫功能对于治疗CHB至关重要。

2.2 CHB 的中医证型与免疫 研究表明CHB 的中医证型与机体免疫功能相关。田广俊等［15］发现，不同证型的CHB患者外周血淋巴细胞存在差异，表现为疾病由实证向虚实夹杂证、虚证转化的过程中，CD4+T淋巴细胞的水平及CD4+/CD8+T 淋巴细胞比值逐渐降低，而CD8+T淋巴细胞的水平逐渐升高。王振常等［16］研究发现CHB 患者中医证型与IL-2、IL-10、IL-12、TNF-α及补体C3水平密切相关，反映其免疫功能与中医证型相关。

由此可知，中医药通过免疫调节治疗CHB具有一定的理论基础，且CHB患者不同中医证型的免疫状态存在差异，将辨证论治与现代医学的免疫指标相结合，可更好地发挥中药对CHB的免疫调节作用。

3 中医通过免疫调节作用治疗CHB的相关研究

HBV 是非致细胞病变型病毒，宿主对其产生的免疫应答是导致疾病发生发展的关键。大量临床研究证实CHB 患者抗病毒药物的疗效与机体免疫状态密切相关。目前CHB 的治疗以NAs 和IFN 为主，此类药物虽然有利于抑制HBV复制，但均无法恢复宿主的免疫功能并产生持续的病毒学应答，无法根除HBV 感染。基于此，王福生院士［4］提出“爬坡假说”，强调在保肝、抗病毒治疗的基础上联合有效的免疫调节治疗，增强或重建宿主针对HBV 的免疫应答。叶永安等［17］提出中药“免疫孵育”的概念，即用中药创造有助于提高抗病毒效果的宿主免疫状态，再适时联合抗病毒药物，进一步提高HBeAg转阴率。目前研究已证实中药可通过调控宿主的免疫功能发挥抗HBV的作用［5］。

3.1 中医药调控CHB的固有免疫

3.1.1 树突状细胞（DC） DC作为重要的抗原提呈细胞之一，是启动并调节免疫应答的关键［18］。研究［19］发现，与健康人相比，HBV 感染者DC免疫相关基因的表达显著下降，其表面CD80、CD86、CD40分子下调，抗原提呈、细胞迁移及细胞因子的产生能力均明显减弱。DC功能受损，可能是HBV 逃避免疫应答，导致病毒持续感染和疾病慢性化的重要原因之一［20］。彭建平等［21］发现补肾解毒方能提高HBV 感染免疫耐受期患者DC表面CD80、CD86、人类白细胞抗原-DR 的表达，促进HBV感染免疫耐受状态下DC的成熟。在HBV转基因小鼠中，当归多糖可上调DC 表面协同刺激分子CD86的表达，增强其促T淋巴细胞增殖和抗原呈递功能，进而诱导细胞免疫应答，同时分泌IL-12、IFN-γ 增加，有利于HBV的抑制或清除［22］。鲁艳平等［23］观察到凉血滋肾益气颗粒治疗24周，可提高CHB 患者DC 表面正性共刺激分子（人类白细胞抗原-DR、CD86、CD80 和CD1α）的表达水平，并增加IL-12 的分泌，改善免疫功能。中药通过增强树突状细胞的功能来抑制HBV，起到“扶正以祛邪”的作用。

3.1.2 自然杀伤细胞（NK 细胞） NK 细胞是固有免疫系统的重要组成部分，可快速清除病毒感染的细胞，并且在适应性免疫中起到了重要的调节作用［24］。在慢性HBV 感染的免疫清除期，肝脏内活化的NK 细胞比例增高，在杀伤病毒感染细胞、抑制病毒复制的同时，也可能造成肝损伤［25］。研究表明CHB 患者中，NK 细胞的数量显著降低［26］，其表面抑制性分子表达上调［25］，与HBV 感染的慢性化相关。灵猫方是在王灵台先生补肾方的基础上形成的，具有补肾养肝、清热利湿的功效，联合抗病毒药物可显著提高CHB患者NK 细胞数量及其胞内外Toll样受体3的表达水平，通过调节宿主免疫，降低转氨酶水平并改善患者临床症状［27］。高月求等［28］发现补肾方可降低CHB患者外周血中NK 细胞免疫效应分子颗粒溶素的分泌，减少对肝细胞的细胞毒作用。由此可知，中药既可改善NK细胞的功能，增强其抗HBV 的作用，又可避免肝细胞的损伤，“祛邪而不伤正”。

3.1.3 巨噬细胞 巨噬细胞可通过模式识别受体与HBV相互作用，分泌不同的细胞因子调节组织炎症反应。此外，巨噬细胞可调节T 淋巴细胞功能，在适应性免疫中亦发挥重要作用，影响HBV 相关的免疫应答［29］。在HBV 感染的过程中，巨噬细胞出现M1 型/M2 型失衡并向M2 型极化的现象，可能参与其慢性化［30］。研究［31］发现蛇黄肝炎汤可促进免疫抑制大鼠体内巨噬细胞的吞噬能力，增强机体的免疫应答。Fang 等［32］报道中药活性提取物香菇多糖能促进巨噬细胞中IL-1β、IL-12、TNF-α 等细胞因子的分泌来缓解HBsAg 诱导的宿主免疫功能损伤。苦豆子的有效活性成分槐定碱可抑制HepG 2.2.15 细胞分泌HBsAg、HBeAg 及Pre-S1，可能与抑制小鼠腹腔巨噬细胞产生TNF-α 进而发挥抗病毒作用有关［33-34］。中药通过介导巨噬细胞的分化及效应因子的产生抑制HBV 的复制并调节宿主的免疫应答，体现了其多靶点治疗疾病的特点。

3.2 中医药调控CHB的适应性免疫

3.2.1 T 淋巴细胞 T 淋巴细胞是淋巴细胞的主要组分，其介导的细胞免疫在HBV 的清除中起重要作用。HBV 感染的过程中，病毒特异性T 淋巴细胞功能衰竭可导致感染的慢性化。研究发现慢性HBV 感染者中，CD4+/CD8+T 淋巴细胞的比例失调，CD4+T 淋巴细胞的分化失衡［35］，调节性T 淋巴细胞（Treg）的比例升高，抑制HBV 特异性免疫反应，可能导致HBV 的持续性感染。扶正祛毒方能够影响HBV 感染小鼠CD4+T 淋巴细胞的分化，使外周血中辅助性T 淋巴细胞（Th）1/Th2 的比例增加，抑制IL-4 的表达，促进IL-2的表达及CD8+T淋巴细胞的增殖，发挥清除HBV的作用［36］。高月求等［37］发现轻度ALT 升高（1～2 倍正常值上限）的CHB 患者经补肾方治疗后，Treg 的比例下调，且CD4+T淋巴细胞分泌INF-γ的水平增加；在恩替卡韦（ETV）经治的CHB 患者中，联合补肾方可增加Th1 的数量，减少Treg 的比例，可能与HBsAg 的清除相关［38］。临床研究［23，39-41］发现健脾柔肝方、凉血滋肾益气方、疏肝健脾补肾方、和解汤均能调节CHB 患者外周血中CD4+T 淋巴细胞水平及CD4+/CD8+T 淋巴细胞的比例，改善T 淋巴细胞功能状态，有利于HBV的清除。由此可知，中药可通过调节T 淋巴细胞的比例及功能，恢复免疫系统的平衡以治疗CHB，使机体达到“阴平阳秘”的状态。

3.2.2 B 淋巴细胞 B 淋巴细胞主要参与体液免疫，通过抗体分泌、抗原呈递、免疫调节等作用介导HBV感染、免疫耐受及肝损伤。慢性HBV 感染后，HBV 特异性B 淋巴细胞的表型发生改变，特异性抗体分泌和向浆细胞分化的功能障碍促进感染的持续和肝损伤，故调节B 淋巴细胞功能在CHB 的治疗中起到重要作用［42］。高月求等［43］发现在对ETV 应答不佳的CHB患者中，补肾方联合ETV 较ETV 单药治疗可上调B 淋巴细胞活化因子的表达，增加浆细胞和Bm1细胞的数量。由此可知补肾方联合ETV 可能通过调节B 淋巴细胞亚群分化，以利于ETV 应答不佳的CHB 患者HBsAg水平的降低和HBeAg的清除。

4 结语

目前，IFN和NAs是临床应用最广的抗病毒药物，但二者各自存在局限性。NAs 可部分改善HBV 特异性细胞毒性T 淋巴细胞的功能［44-45］，但无法完全恢复宿主的免疫功能，不能有效清除HBsAg或实现血清学转换。IFN 的免疫调节作用可能会诱导HBV 的免疫控制，但对HBV 特异性细胞毒性T淋巴细胞的影响较小［46］，且严重不良反应的存在和皮下给药途径限制了其应用。中药可通过改善宿主的固有免疫及适应性免疫功能起到治疗CHB 的作用。但由于中药的成分复杂，在体内的代谢途径尚不明确，缺少机制及药物安全性方面的深入研究。而中药的直接抗病毒疗效也明显弱于以NAs 为代表的抗病毒药物。因此，中西医治疗互相不可替代，将中医理论与现代免疫学研究相结合，在适当的时机联合抗病毒药物，可优化治疗方案以取得更好的疗效。此外，中医药治疗CHB的疗效特点及优势人群、治疗时机的选择值得进一步研究，以形成特色的中西医结合治疗方案。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：李晓斌、胡世平负责文章构思；刘博文、李峰、苏晓鹏负责文献查找，关键点分析；胡世平修改文章关键内容。