肝硬化血氨相关肝性脑病的诊治思考

张 亮， 李 浩， 汤善宏

西部战区总医院消化内科， 成都 610083

肝脏的生物转化功能不可替代，其中最重要的功能之一就是将脂溶性代谢产物血浆氨，转化为水溶性物质尿素氮、肌酐等，通过肾脏排泄出体外。当肝功能受损和/或因门体分流，来自胃肠道的代谢产物氨不能有效转化为尿素氮、肌酐，使血氨在体内蓄积；血氨可通过血脑屏障进入大脑，导致脑细胞代谢异常、水肿等，引起肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE），临床表现为从亚临床变化到昏迷的广泛神经或精神异常［1］。根据中国肝性脑病诊断治疗专家共识［2］，HE分为三型：A型，急性肝功能衰竭导致，特点是进展迅速，伴脑水肿和颅内高压；B 型，无肝病基础，由门静脉体循环分流导致；C 型，在慢性肝病基础上，可合并门体分流，常有伴诱因，以反复发作的性格、行为改变、言语不清等为特征。由于大部HE 是肝硬化引起的，因此肝硬化HE 属于C 型，也是最常见的类型。临床中HE的诊断策略是基于排除其他已知的脑部疾病，缺乏特异性诊断途径，其诊断存在很大的主观性。而HE的早期诊断和治疗对于改善患者预后具有重要意义。因此，肝硬化HE一直是临床医生关注和研究的重点。

1 发病机制概述

肝硬化HE的发病机制尚未完全阐明。目前，“氨中毒”学说仍然占据重要的地位。氨代谢紊乱引起氨中毒是HE 的重要发病机制。近年来，高氨血症导致的神经毒性在患者、动物模型、细胞水平等多层面均已被证明是HE发病的主要因素。氨主要在肝脏中通过鸟氨酸循环代谢为尿素排出，而肝硬化患者肝功能受损，肠道产氨增加。过多的氨不能被完全代谢而进入体循环，导致血氨升高。

而大脑中能够代谢氨的主要细胞是星形胶质细胞，它可以通过谷氨酰胺合成酶将氨转变为谷氨酰胺，谷氨酰胺是一种细胞渗透剂，能够导致星形胶质细胞肿胀，进而导致脑能量代谢障碍。因此，星形胶质细胞肿胀一直被认为是HE 病理的中枢神经标志。研究发现脑中的谷氨酰胺水平与HE 的严重程度具有相关性。但是，星形胶质细胞肿胀导致HE 发病的具体机制仍不完全清楚［3-4］。此外，过多的氨还会抑制突触后电位的产生，对神经电活动产生负面影响，导致能量和氨基酸代谢受损。HE 发病机制还有抑制性神经递质学说、假性神经递质学说、炎症反应损伤、脑干网状系统功能紊乱及肠道微生态学说等。值得注意的是，肠道微生物是产氨的重要来源。研究［5］发现，在肝硬化HE 患者的肠道菌群中，大肠埃希菌和葡萄球菌数量显著增加。因此，肠道微生态紊乱与HE 存在着病因学关系。肝硬化会使患者肠道黏膜细胞屏障受损，肠道菌群分解产生的氨能够通过受损肠壁细胞间的屏障进入门静脉系统，而产酸相关的细菌减少则导致肠道处于碱性环境中，从而导致肠道产生和吸收氨增加，进而诱发HE［6-7］。另外，锰在HE 发病中也具有一定的作用。目前的研究［8］认为，肝硬化患者的锰排泄障碍，导致血液锰和脑组织中锰水平升高。而锰毒性会导致星形细胞增多症、脑中星形胶质细胞蛋白的改变以及阿尔茨海默病。但可能由于锰的沉积过程较慢，血锰水平与HE 的严重程度目前尚缺乏准确的相关性，其中的具体机制有待进一步探索。

2 时间维度在HE中临床表现差异

显性肝性脑病（overt hepatic encephalopathy，OHE）是肝硬化的一种可逆转的神经并发症。在临床诊治中，血氨水平对于诊断OHE 具有一定的价值，但是临床证据显示血氨水平与HE的发病严重程度之间并没有显著的相关性。HE 是经颈静脉肝内门腔静脉分流术（TIPS）术后的常见并发症［9-10］。根据笔者所在中心诊治相关肝硬化HE 的经验，肝硬化患者TIPS 术后，由于门静脉血流直接进入肝静脉，导致血液中的氨及有毒物质未经肝脏处理直接进入体循环或脑组织中进而诱发HE。但是对于一些多次发生OHE，每次发作的症状较上一次轻微的TIPS术后患者，其术后（超过8 个月）OHE 发生率显著降低。另外，酒精性肝硬化（失代偿期）患者，肝功能低下，血氨水平较高，发生OHE 的概率也相对较低。而急性肝衰竭患者，以HE 临床表现为最明显，由于血氨的快速升高，导致脑神经细胞无法代偿和适应，从而发生细胞肿胀和脑功能代谢障碍。分析其中可能的原因为：（1）血脑屏障通透性的差异。对于通透性高的部分患者，氨以外的内毒素等物质更易进入脑组织产生附加的毒作用［11］。（2）从时间维度上，大脑组织细胞对于微环境的慢性改变具有一定适应性。原因可能是这部分患者的脑组织细胞在长时间的血氨积累过程中，脑中部分神经元细胞通过代偿机制适应或耐受慢性氨中毒的环境，因此，逐渐适应了一定程度的高血氨环境［12］。（3）脑组织中氨代谢水平的差异。部分患者的血氨水平不高，但是仍会发生HE。分析可能是这部分患者脑组织中的氨代谢水平较高，即使血氨正常，氨也极易透过血脑屏障转移到脑组织中［13-14］。这导致该部分患者即使血氨水平不高，但仍会发展为HE，而且单纯的降血氨治疗效果不一定有效。

3 重视轻微型肝性脑病（mild hepatic encephalopathy，MHE）

MHE 是HE 的早期阶段，无明显症状，但在神经心理学和/或神经生理学测试中表现出异常的结果。MHE影响患者的生活质量、就业及驾驶能力并具有进展到OHE 的高风险，因此越来越受到重视。由于患者无明显的认知功能异常表现，常常需要借助特殊检查才能明确诊断，是临床关注的重点［15-16］。

MHE常见于肝硬化患者，脑功能障碍可作为其诊断策略。据估计，HE 引起的轻度认知障碍影响了60%～80%的肝硬化患者［17-18］。一项新近的多中心研究［19］发现，在终末期肝病模型（MELD）评分<10 的肝硬化患者中，MHE 的患病率为25%，但在MELD 评分≥20的患者中，MHE的患病率为48%。可见MHE的发生与肝功能储备密切相关，全面评估肝功能对于早期鉴别MHE 具有重要指导意义，但是仍有待进一步的探索研究。MHE 的诊断要点主要包括：（1）有引发HE 的基础疾病，严重肝病和/或广泛门体侧支循环分流；（2）传统神经心理学测试指标中至少2 项异常；（3）新的神经心理学测试方法中（ANT、姿势控制及稳定性测试、多感官整合测试）至少1 项异常；（4）闪烁融合频率检测异常；（5）脑电图、视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位异常；（6）功能性磁共振异常。心理测量测试虽是一种广泛使用的诊断方法，但准确度欠佳，难以在不同的人群中实施，不是一种理想的评估方法。因此需要探索更为准确的检测方法以早期发现MHE。

4 脑部非器质性病变

一般通过头颅MRI检查排除头颅疾病后，结合CT或超声诊断肝病的基础上出现神经系统症状，则会考虑肝硬化HE。慢性肝病基础上合并肝内门体静脉分流是一种罕见的能够导致HE发生的疾病。2021年笔者所在中心通过CT和MRI等检查，发现1例长期慢性乙型肝炎的患者出现门静脉高压，进而加剧了早期存在的门静脉右支-肝静脉右支交通支分流，从而导致患者出现HE 的相关症状［20］。严重的HE 患者，影像学检查能够发现脑水肿、梗死灶或异常信号影。对于没有脑组织器质性病变的HE 患者，通过特定的影像检查也能发现异常的改变。研究［21］证实MRI 检查能够显示大脑基底神经节的高强度，这可能是锰沉积引起的，而且锰沉积与锥体外系症状的严重程度也有密切关系。质子磁共振光谱学能清楚地显示渗透转移的证据，在肝硬化患者，其表现为谷氨酰胺增加和肌醇减少，与HE 的严重程度相关［22］。PET 能够发现脑氨摄取增加和局部脑血流改变的明确证据，以及神经炎症、小胶质细胞激活和苯二氮卓受体改变的证据［23-24］。然而，这些成像技术到目前为止在诊断范式上的表现并不理想，因此很大程度上还停留在研究阶段。目前脑成像多用于排除脑功能障碍的其他原因，而不是诊断HE。

5 总结

肝硬化HE 虽然是一种可逆转的综合征，在晚期肝功能衰竭或肝硬化失代偿期的患者常伴有脑功能损害，而脑功能的损害通常是不可逆的。因此，早期发现和治疗肝硬化HE对于改善患者的脑功能及生存预后具有重要的意义。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：张亮参与拟定写作思路及撰写文章；李浩参与指导撰写文章及论文修改；汤善宏负责拟定写作思路，指导撰写文章及最后定稿。