中医药治疗卵巢功能减退性疾病研究文献可视化分析

杨思晨 ，王玲 ，章勤 ，马小娜

1.北京中医药大学第三临床医学院，北京 100029； 2.浙江中医药大学附属杭州市中医院，浙江 杭州 310053；3.北京中医药大学第三附属医院，北京 100029

卵巢功能减退性疾病包括卵巢储备功能下降、早发性卵巢功能不全和卵巢早衰，均属于卵巢功能减退引起的生育障碍性疾病，其发病与遗传、环境等多因素相关，以月经不调、不孕为常见症状。近年来，卵巢功能减退性疾病发病率逐渐上升，且呈现年轻化趋势[1]，女性的身心健康受到严重影响[2]。目前现代医学常规治疗采用激素替代疗法以建立女性正常月经周期，存在禁忌证、复发率及不良反应方面问题；采用促排卵、辅助生殖技术治疗不孕，存在成功率低的情况[3]。卵巢功能减退性疾病据其临床表现，可归属中医学“月经后期”“月经过少”“闭经”“不孕”等范畴，众多医家认为本病以肾精亏虚为要，重视从肾肝脾论治。研究表明，中医药治疗可有效改善卵巢功能减退性疾病的临床症状及激素水平，延缓卵巢衰老[4]，不良反应相对较少、安全性较高、选择性较多。为直观了解中医药在该领域的研究情况，本研究运用CiteSpace和VOSviewer软件，可视化展示该领域的研究现状和趋势，为相关研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

检索中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM），检索时间范围为建库至2022年2月28日。经多次预检索后确定最终的检索策略，以“卵巢储备功能”或“卵巢功能”或“卵巢早衰”或“血枯”或“血隔”或“闭经”或“不孕”或“年未老而经水断”与“中医”或“中西医”或“中药”或“中成药”为检索词，分别以“AND”连接进行检索，选择核心期刊。

1.2 文献筛选

纳入标准：①卵巢功能减退性疾病为研究主体；②中医药为主要干预措施，可合并其他干预措施。

排除标准：①非核心期刊文献；②重复文献；③题目、摘要、内容与卵巢功能减退性疾病的中医药治疗研究无关的文献；④系统性综述（Meta分析）、综述、学位论文、会议论文、专利成果、报纸文章、新闻报道、约稿征文信息；⑤作者及关键词信息不全的文献。

将初检文献以NoteExpress格式导出，采用NoteExpress3.5软件进行筛选。合并后查重，对作者、机构、关键词等数据进行清洗，机构缺失者通过相关检索进行补全，若文献仍有作者、机构和关键词等信息不全则予以剔除。纳入文献的关键词存在表达方式不同但含义相同的情况，对同义词进行合并。通过阅读题目和摘要，按照纳入与排除标准剔除不符合要求的文献。由2名研究人员进行独立筛选，若有分歧同第3人协商。

1.3 数据分析

采用NoteExpress3.5软件、Excel2019对纳入文献进行描述性统计分析，包括年份、作者和机构的发文量。

将筛选后的文献题录导出为Refworks格式文件。采用VOSviewer1.6.18软件对作者、机构进行共现分析探究该领域的合作关系，根据普莱斯定律设置最小文献数。因VOSviewer无机构分析功能，则先将关键词字段“K1”替换成“K”，再将机构字段“AD”替换成“K1”，处理后导入该软件进行可视化分析。

采用CiteSpace5.8.R3软件将导出的文献题录进行格式转换，设置年限为1989－2022年，时间切片（time slicing）为1年，节点类型（node types）选取关键词（keyword），节点阈值选择Top N为50、Top N%为10.0%，Pruning（剪切方式）选择Pathfinder法。关键词是论文主题的高度概括，是作者的核心观点，因此分析某领域文献关键词有助于挖掘该领域的研究热点及发展趋势。对关键词进行共现分析，基于关键词共现，利用LLR算法提取关键词标签，对关键词进行聚类分析。选择“timeline”绘制关键词聚类的时间线图谱。关键词突现分析可从大量题录中检测到频次变化率高的突现词，进而在某种程度上将该领域内某研究热点随时间变化情况可视化。通过关键词共现、聚类、时间线和突现分析探究研究热点及前沿。

2 结果

2.1 发文量

初检获得文献4 269篇，经筛选，最终纳入中医药治疗卵巢功能减退性疾病研究文献758篇，最早于1989年发表，近30年发文量总体呈上升趋势。1989－2005年呈缓慢增长趋势；2005－2014年呈快速增长趋势；2014－2021年发文量整体较高，其中2019年最多（78篇）。发文情况见图1。

图1 中医药治疗卵巢功能减退性疾病研究文献发文时间分布

2.2 作者

纳入文献共包含1 762位作者，发文量>5篇的共有38位，中医药治疗卵巢功能减退性疾病发文量排名前10位的作者见表1。发文量最高的作者为滕秀香（首都医科大学附属北京中医医院，18篇），其次为夏天（天津中医药大学第一附属医院，14篇）、谈勇（江苏省中医院，14篇）。

表1 中医药治疗卵巢功能减退性疾病研究文献发文量前10位作者

计算得到核心作者最小发文量为4，符合条件的核心作者有61位，核心作者共现网络见图2。目前主要有6个规模较大、相对稳定的学术团队开展相关研究，分别以滕秀香、夏天、邢红梅、谈勇、史云及崔晓萍为核心研究者。同时，作者合作网络图谱显示各研究团队之间少见合作，与各团队研究方向、研究应用的中药方剂差异及所属地区不同有关。

图2 中医药治疗卵巢功能减退性疾病研究文献作者共现网络（发文量≥4篇）

2.3 机构

纳入文献涉及550个研究机构，发文量≥5篇的研究机构有38家（6.90%），发文量排名前11位的研究机构见表2。发文量较高的有广州中医药大学（36篇）、南京中医药大学（29篇）、广州中医药大学第一附属医院（24篇）。

表2 中医药治疗卵巢功能减退性疾病研究文献发文量前11位机构

计算得到核心机构最小发文量为5，符合条件的机构有38家，核心机构共现网络见图3。中医药治疗卵巢功能减退性疾病的研究机构主要是中医药大学及其附属医院，同地域或邻近地域院校及医院相互合作较为紧密，可能与高校科研学术氛围相关，如以广州中医药大学为核心，包括广州中医药大学第一附属医院、广州中医药大学第二附属医院等研究机构紧密合作；以北京中医药大学东直门医院、中国中医科学院西苑医院为核心，与北京中医药大学、北京中医药大学东方学院等机构形成紧密合作。受地理位置影响，研究机构间跨省份合作关系相对薄弱，主要以天津中医药大学及其附属医院为中心，与北京、广东等区域的研究机构形成合作网络。

图3 中医药治疗卵巢功能减退性疾病研究文献机构共现网络（发文量≥5篇）

2.4 关键词

2.4.1 共现分析

对1989－2022年中医药治疗卵巢功能减退性疾病的关键词进行频次统计，排名前3位的依次是卵巢早衰（423次）、卵巢储备功能下降（129次）、中医药疗法（58次）。关键词共现网络见图4。中医药对卵巢功能减退性疾病的研究主要集中于卵巢早衰，其次是卵巢储备功能下降、早发性卵巢功能不全；研究类型主要包括动物模型实验、临床治疗应用、名医经验等，亦可见细胞免疫等新兴方面的研究；中医辨证论治以肾阴虚、肾虚肝郁、肾精不足为主；在治疗方面，主要为单纯中医药疗法及中西医结合治疗，如将黄体生成素、雌二醇、促卵泡激素（FSH）等激素与中药汤剂相结合；在具体的治疗方法上，中药复方研究较多，常见研究的中药复方有二仙汤、左归丸、归肾丸等，常用的中成药有坤泰胶囊、女性宝胶囊、四物合剂等，亦可见针灸、中药保留灌肠、膏方等多种中医疗法。

图4 中医药治疗卵巢功能减退性疾病研究文献关键词共现网络

2.4.2 聚类及时间线分析

关键词聚类网络见图5。该图谱包括455个节点、1 194条连线，形成14个聚类标签。聚类模块化Q=0.577 6，平均轮廓值（S）=0.848 7。Q>0.3说明聚类网络社团结构显著，S>0.7提示聚类结果有效。多个聚类重叠，提示该部分聚类之间联系密切，即中医药治疗卵巢功能减退性疾病相关研究虽各有差异，但主题集中。

图5 中医药治疗卵巢功能减退性疾病研究文献关键词聚类网络

研究主题可归为4类。①治疗方式：#1 FSH、#3中医药疗法、#6中药、#10人工周期、#12膏方；②研究类型：#4大鼠、#5网络药理学、#11动物；③疾病机制研究：#8肾虚、#9卵巢功能低下、#13卵泡壁颗粒细胞；④病情阶段：#0卵巢早衰、#2卵巢储备功能下降、#7早发性卵巢功能不全。

关键词聚类时间线见图6。其中#0卵巢早衰、#1 FSH、#3中医药疗法、#4大鼠、#6中药、#7早发性卵巢功能不全、#9卵巢功能低下所代表的研究领域时间跨度相对较长，说明是持续受关注的研究热点。

图6 中医药治疗卵巢功能减退性疾病研究文献关键词聚类时间线

2.4.3 突现分析

关键词突现分析得到突现词前8位见图7。近30年来，中医药治疗卵巢功能减退性疾病的研究热点发生了变化。2012年及以前的研究热点主要是中医药疗法的治疗应用，除临床试验外出现了动物实验研究，如小鼠实验。2016－2020年，性激素作为治疗方式[5]、疗效观察指标[6]及其与中医证型的相关性[7]成为研究热点。2018－2022年，研究热点主要针对卵巢早衰前阶段的研究，包括早发性卵巢功能不全、卵巢储备功能下降，以早发性卵巢功能不全出现较早，突现度高。2020－2022年，数据挖掘、网络药理学作为热点的出现可能与新型冠状病毒疫情在某种程度上干扰了相关临床试验及动物实验的开展有关。

图7 中医药治疗卵巢功能减退性疾病研究文献前8位突现关键词

3 讨论

本研究对中医药治疗卵巢功能减退性疾病研究文献的年发文量、作者合作网络、机构合作网络、关键词等进行可视化分析，初步探讨该领域的研究现状、热点及趋势。

现代生活方式使女性面临的压力增加，情绪、生活作息、环境等多方面因素诱发卵巢储备功能减退，卵巢功能低下所引发的不孕、复发性流产、月经不调等问题日益受到关注。中医学基于整体观念和辨证论治，治疗该病具有独特优势，探索中医药治疗卵巢储备功能减退性疾病意义重大。

近年来，中医药治疗卵巢功能减退性疾病领域逐渐受到研究者关注，年发文量总体呈增长趋势。该领域的研究主要形成了6个较为稳定的研究团队：滕秀香团队研究的主要内容是中医治疗肾虚型卵巢早衰的临床研究[8]；邢红梅团队的研究较早，内容主要集中在中医综合治疗卵巢早衰的临床研究及疗效观察[9]；夏天团队研究方向是关于中西医结合治疗卵巢储备功能下降的经验分析与临床探讨[10]；谈勇团队以动物实验为主，研究中医药对于卵巢储备功能下降相关信号通路的影响[11]；崔晓萍团队主要基于归肾育宫汤对卵巢早衰小鼠卵泡颗粒细胞的影响开展相关研究[12]；史云团队主要进行关于卵巢早衰的名医经验总结与思路方法探讨[13]。作者及机构的可视化结果表明，研究主要在广东、江苏、北京地区展开，尚缺乏稳定的核心作者团体，各团队之间的研究侧重点不一，缺乏广泛合作。建议各研究团队之间加强学术交流，并带头开展多中心大样本研究，以提高该领域的研究质量和水平。

对关键词进行分析及回顾，发现各时间段的研究热点不断变化，在该领域内进行了多方向研究，研究层次也更加深入。

近年来，卵巢储备功能减退性疾病病因学及对因治疗的相关研究逐渐增加。卵巢储备功能减退病因尚不明确[14]，可能与遗传、免疫、酶缺失、医源性（手术、放化疗）及其他相关因素（感染、减肥、吸烟吸毒、环境污染、心理）等有关。关键词聚类时间线图谱分析提示，学者对该病病因的研究增加，并根据病因制定治疗方案，如针对化疗性卵巢早衰[15]、免疫性卵巢早衰[16]、雷公藤多苷导致的卵巢早衰[17]等。

卵巢储备功能减退在早期无明显症状，因而寻求敏感性指标对及早诊治该类疾病具有重要意义。随着技术不断进步及研究的逐渐深化，对该疾病的诊断及疗效评价指标呈现多样化，如性激素（雌二醇、FSH、抗米勒管激素等）、窦卵泡数、卵巢体积与卵巢血流动力学、大鼠卵巢颗粒细胞的超微结构与功能[18]、血清miR-125b表达水平[19]、血清基础神经肽吻素[20]等。目前对一些新兴相关指标的研究大多为单中心、小样本，结论可能存在一定的偏倚，建议后期开展多中心、大规模的研究加以证实。同时可以考虑进行多指标联合检测研究，以避免单一评估指标的局限性，从而获得具有临床实用价值的组合方式，有利于及早对患者进行治疗干预，并可将其作为疗效参考指导治疗。

治疗方式方面，目前研究常采用中医内治与外治结合或中西医结合的多途径综合治疗，发挥不同治疗的优势。中医证型方面，研究多以肾虚为主进行辨证论治[21]。如刘慧萍等[22]通过动物实验表明，补肾活血方可以抑制卵巢早衰大鼠颗粒细胞的凋亡。并提出中药周期疗法、针灸分期论治、补肾调周法等治疗思路以指导用药施治，如中药周期疗法顺应女子阴阳消长规律，相应予以益肾填精之品，使其阴阳协调，肾-天癸-冲任-胞宫轴恢复正常，从而提高患者卵巢储备功能[23]。

随着分子生物学及细胞生物学的发展，研究者通过建立动物模型，对中医药治疗该类疾病的作用机制进行探索，提出新的理论依据。更多的研究开始从蛋白表达[12，24]、信号通路[25-26]、免疫调节[27]、易感基因[28]、干细胞移植[29]、细胞自噬[30]等方面进行深层次探索，且研究成果颇丰。近年来，众多研究发现，氧化应激可通过多种信号分子介导，使卵巢内分泌功能紊乱，降低卵母细胞质量，诱导颗粒细胞凋亡从而发生卵泡闭锁，导致卵巢储备功能下降[31]。中医药可以从多环节、多途径对抗氧化应激，从而发挥预防及治疗作用[32]。但中药发挥作用的有效成分及作用的靶点或机制仍不明确，需进一步证实，从而为中医药有效治疗卵巢功能减退性疾病提供可靠依据。

近年研究关注的疾病发生了明显转变，体现了“治未病”思想：结合关键词聚类时间线图谱分析，2018年前对于卵巢储备功能减退性疾病研究主要集中于卵巢早衰方面，作为该类疾病的早期阶段，早发性卵巢功能不全、卵巢储备功能下降并未得到足够重视。2018年后，研究热点从卵巢早衰到逐渐关注早发性卵巢功能不全、卵巢储备功能下降这2个阶段，“治未病”思想逐渐受到重视，早诊断、早治疗，及时且合理地防治卵巢早衰，以减慢疾病进展，从而尽可能地降低生殖衰老事件对女性生育能力、心理健康及远期并发症的负面影响。

目前中医药治疗卵巢功能减退性疾病的研究尚存在以下问题：①虽出现了可信度高的多中心随机双盲对照临床研究[33]，但数量仍相对较少，研究质量有待进一步提高[34]。②缺乏稳定的核心作者团体，不同区域的作者团队缺乏广泛合作。目前研究趋势为：①运用现代技术（数据挖掘、网络药理学等）对中医药理论和实践进行阐释解析，发展多学科交叉的大数据研究。②从分子生物学及细胞生物学领域深化基础研究。③对于治未病思想的重视程度日益提高。

本研究综合国内数据库的核心期刊文献，基于CiteSpace、VOSviewer软件梳理中医药治疗卵巢功能减退性疾病的研究脉络，并进行直观展示，分析阐明研究现状、热点及趋势。但本研究仅纳入中文文献，存在一定局限性，今后可通过更全面的分析，探讨中医药在卵巢功能减退性疾病中的应用价值。