我国中成药临床应用指南类建设的现状、问题与建议

顾志荣 ，葛斌 ，郑修丽 ，薛春苗 ，曹俊岭

1.甘肃省人民医院，甘肃 兰州 730000； 2.北京中医药大学东直门医院，北京 100700；3.北京中医药大学东方医院，北京 100078

中成药是我国临床实践的重要依托形式，在医疗实践中发挥着重要作用。中成药是一个庞大的药品门类，目前我国药品监督管理部门批准的中成药（含中药注射剂，下同）已超1万个品种，2020年版《中华人民共和国药典》（一部）共收载1 617种中成药[1]，《中华人民共和国卫生部药品标准·中药成方制剂》（1～20册）共收载4 052种中成药。中成药在几乎所有的疾病门类中均发挥着重要的治疗、预防及保健作用，但目前也存在乱用甚至滥用现象[2]。据统计，70%以上的中成药处方及90%以上的中药注射剂处方由西医师开具，由于多数西医师未经系统中医辨证论治培训，由此造成中成药的安全性和有效性备受质疑[3]。

近年来，中成药的循证医学研究逐渐开展，越来越多的临床证据被确立，同时涌现了大量中成药临床应用相关指南、专家共识、专家建议、用药指导、技术规范、用药规范、指导规范等（本文统称“中成药临床应用指南类”），本文对上述文献进行归纳总结，以期了解我国中成药临床应用指南类建设的发展现状、水平定位及存在的问题，并进行相关分析与思考，为我国中成药临床应用指南类建设提供参考。

1 文献检索

检索中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Web of Science核心合集、Google学术搜索、ScienceDirect、PubMed、SpringerLink建库至2021年12月31日发表的中成药临床应用指南类文献，同时搜集国家中医药管理局、中华中医药学会、国家卫生健康委员会及各省/自治区/直辖市中医药管理局、卫生健康委员会、中医药学会及药学会等机构发布的中成药临床应用指南类文献。存在多个版本的，仅统计最新版。采用Endnote X8.2软件对文献去重后，进行现状分析、问题归纳与发展建议。

2 现状

2.1 总体情况

目前已发布的485篇中成药临床应用指南类文献均为中文文献，其中指南类242篇、专家共识类221篇、技术规范类15篇、指导意见与建议类7篇。将每类文献进一步分为疾病治疗类、药物应用类、通则类3个亚类，见表1。可知，我国中成药临床应用指南类文献以指南类与专家共识类最多（共占95.46%），亚类以疾病治疗类最多（共占77.11%）。

2.2 发布时间

我国中成药临床应用指南类文献按发布时间统计见表2。可知，21世纪以来我国中成药临床应用指南类建设才真正起步；2010年起，中医药临床应用指南类文献发布数量快速增长，较2000－2009年增长19.73倍，较1999年及以前增长64.14倍，表明2010年起中成药临床应用指南类建设进入快速发展时期；各时期文献均以指南类和专家共识类最多。

2.3 疾病分类

参考International Classification of Diseases 11th Edition（国际疾病分类第十一次修订本，ICD-11）[4]，我国中成药临床应用指南类文献按疾病分类见图1。可知，目前发布的中成药临床应用指南类文献疾病分类较集中，其中消化系统疾病，呼吸系统疾病，循环系统疾病，皮肤和皮下组织疾病，泌尿生殖系统疾病，神经系统疾病，内分泌、营养和代谢疾病共占83.4%，一定程度上反映了中成药在大病、慢病的治疗、预防及保健方面的优势[5]。同时发现，在肿瘤、感染性疾病、血液及造血器官疾病和某些免疫机制的疾患、肌肉骨骼系统和结缔组织疾病、五官疾病等方面的中成药临床应用指南类文献较少（共占12.7%），建设不足。

图1 我国中成药临床应用指南类文献疾病分类

2.4 证据级别及推荐类型

我国中成药临床应用指南类文献按证据级别及推荐类型统计见表3。

表3 我国中成药临床应用指南类文献证据级别及推荐类型情况［篇（%）］

其中多数文献未采用国际公认的GRADE系统证据分级和推荐标准：指南类中有54.55%、专家共识类中有78.28%、技术规范类中有100%、指导意见与建议类中有85.71%。有证据级别与推荐类型的文献主要集中在指南类（45.45%）和专家共识类（21.72%），证据级别及推荐类型描述方法见表4。可知，目前已发布的中成药临床应用指南类文献对证据级别及推荐类型的描述方法多达19种，级别划分及推荐所依据的证据类型标准不一。文献证据分布见表5。可知，目前我国中成药临床应用指南类纳入的文献证据多为≤50例的临床观察及其他类文献，其中指南类中有79.34%、专家共识类中有75.11%、技术规范类中有86.67%、指导意见与建议类中有71.43%；纳入的文献证据中包含至少1项随机对照试验（RCT）或Meta分析的，指南类中仅16.94%、专家共识类中仅3.61%、技术规范类中仅13.33%、指导意见与建议类中仅28.57%。

表4 我国中成药临床应用指南类文献证据级别及推荐类型描述方法［篇（%）］

表5 我国中成药临床应用指南类文献证据分布［篇（%）］

3 主要问题

3.1 高质量临床证据较少

目前发布的中成药临床应用指南类文献证据级别普遍较低，证据纳入不够严格，来源于RCT、大规模真实世界研究等的高级别证据较少，导致强推荐意见较少，且强推荐意见依据的证据不足，多数强推荐依据的Ⅰ级或A级文献仅来自于病例≤50例的临床观察，体现出其中指导意见的科学性与可靠性不足。究其原因，部分已上市的中成药在上市前缺乏系统性临床研究，部分未经严格的Ⅰ～Ⅳ期临床试验；而上市后缺乏进一步安全性、有效性再评价及作用机制、药效成分等深入研究[6]。

3.2 证据分级和推荐标准缺失或不一

目前，世界范围内指南类制订须遵循国际公认的GRADE系统证据分级和推荐标准，但我国中成药临床应用指南类中有67.22%（326/485）未采用此标准，导致推荐意见的科学性、权威性与公信力不足。而有证据分级和推荐标准的指南类文献，应用GRADE系统的规范性欠佳，对证据级别与推荐类型的描述多达19种，证据纳入与推荐强度标准不一，主观性较强、科学性欠缺，普遍存在主观提升证据等级的现象，有77.53%（376/485）的强推荐所依据的Ⅰ级或A级证据，仅来自≤50例的临床观察及其他文献，体现出中成药临床应用指南类制订过程的不严格与低标准。

3.3 面向西医师的指南建设不充分

由于中成药处方主要由西医师开具[4]，因此中成药临床应用指南类建设应充分考虑西医师群体。目前发布的中成药临床应用指南类文献，文献名称采用中医证型和/或中医病名的极少，仅有指南类17篇、专家共识类6篇、技术规范类1篇，占总数的4.95%。虽然目前发布的中成药临床应用指南类文献名称中有95.05%采用了现代医学病名，但在实际内容中却多采用中医证型和/或中医病名的形式描述适应证，而未采用现代医学语言描述，因此不便于西医师理解、阅读和使用。

3.4 部分文献修订不及时

部分中成药临床应用指南类文献超过10年未修订，许多也无其他可替代指南类发布，因此对采用中成药治疗相关疾病的指导性降低，尤其对于采用中医药治疗具有优势的病种，文献举例见表6。

表6 超过10年未修订的中医药优势病种中医药临床应用指南类文献举例

3.5 部分优势病种中成药临床应用指南类建设薄弱

由图1可知，中成药在肿瘤（2.5%）、血液及造血器官疾病和某些免疫机制的疾患（2.9%）、感染性疾病（1.7%）、肌肉骨骼系统和结缔组织疾病（5.2%）等疾病上的指南建设较薄弱，相关指导性文献较少，不利于相关中成药的安全合理使用及风险管控。

3.6 部分指南制订者的广泛性与代表性欠缺

中成药临床应用指南类的起草单位及起草专家的广泛性、代表性欠缺：多集中于发达地区的部分医疗机构及研究团队，未能采用德尔菲法征集全国更广泛地区的医疗机构及专家意见，而部分专家共识仅由个别单位与人员起草，降低了其科学性、权威性与公信力[7]。

4 建议

4.1 加强中成药临床试验研究、提高临床证据

高质量指南类建设的基础在于高质量的临床证据。目前发布的中成药临床应用指南类文献编制的规范性、证据级别与推荐强度均较低，重要原因之一就是高质量的临床证据较少，这也是限制中成药发展与使用的最大瓶颈。从根本上解决这一问题，需要大力开展符合循证医学要求的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的大规模临床试验。对于缺乏系统性临床研究的已上市中成药进行安全性、有效性再评价，对于待审批的中成药严格开展和审查其临床试验，为我国中成药临床应用指南类建设提供更多、更坚实的证据基础。

4.2 适度扩大中成药临床证据来源

保持中医药特色与适应循证理念并不冲突，中成药临床应用指南类建设可适当侧重于临床证据的积累过程及证据类型多元化[8]。根据中医药自身特点，可在RCT之外适度扩大证据来源，如来源于古代经典名方的中成药，可纳入古代医案文献等相关人用经验作为评价证据。还可充分利用互联网技术，疏通不同医疗机构、不同地域间的数据壁垒，分析我国几十年来积累的中成药临床大数据，进行大规模的真实世界研究并纳入证据来源。

4.3 尝试建立符合中医药特点的证据分级和推荐标准

除规范引入GRADE标准外，更有价值的思路是尝试建立符合中医药自身特点的证据分级和推荐标准体系。对此，学术界已开展了一些有益探讨，如基于“证据体”的中医药临床证据分级标准[9]。

4.4 加强以现代医学语言描述指南内容

中成药临床应用指南类建设应主要面向西医师，采用现代医学语言描述适应证，其关键难点在于中医证型及病名与西医病名的转化。中医证型是各种症状的高度概括，由于体系不同，辨证用药对于西医师来讲往往“晦涩难懂”，但症状对于中、西医是相通和普适的。因此，在中成药临床应用指南类制订时，应特别注重对临床症状的描述、提取、解读与总结，与西医疾病症状相对照或转化，达到类似辨证的作用。正如张伯礼院士所言，应将中医辨证施治表述转化成按西医疾病分型、分期、分证、分症状的临床表达，让西医“看得懂、易掌握、会使用”[10]。另外，目前越来越多的中成药临床试验适应证采用西医疾病名，如芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭[11]，参松养心胶囊治疗冠心病室性早搏[12]、阵发性房颤[13]、缓慢性心律失常[14]，参芪降糖颗粒治疗2型糖尿病[15]等，在中成药临床应用指南类制订中可直接描述为西医病名，或在适应证描述中增加西医病名，便于西医师理解和使用。

4.5 进一步规范和完善中成药说明书

说明书是中成药的法定用药依据，也是指南制订的重要参考。由于历史原因及早期临床试验限制，部分中成药说明书表述不够规范与详细，普遍存在信息不完善或项目缺失等情况，如量化表述、药物相互作用提示、特殊人群用药等[16]，这些都对指南制订造成了不便。因此，进一步规范和完善中成药说明书，对于促进中成药临床应用指南类建设至关重要。应以安全用药及循证医学证据为“双核心”，完善不良反应、禁忌、注意事项、特殊人群用药等项目，明确适应证的现代医学病名及不同人群用法用量差异。目前，关于中成药说明书修订可参考《上市中成药说明书安全信息项目修订技术规范》系列团体标准[17]。

4.6 根据最新临床证据及时修订指南

目前，中医药循证医学研究得到国家重视与大力支持，2019年成立了中国中医药循证医学中心，旨在大力推动中医药循证医学发展，为中医药现代化及走向世界提供强有力的保障[18]。众所周知，任何临床指南或共识都是仅基于当前可得的最佳证据，必然存在局限性，对于中成药来说更是如此。因此，根据最新出现的临床证据及时修订中成药临床应用指南类，不断提高其科学性、实用性至关重要。当前，越来越多的中成药开展了规范的RCT研究，安全性、有效性得到了循证医学证据支持[11-12]，为及时修订相关指南提供了基础。

4.7 进一步加强中成药在大病、慢病治疗中的指南建设

恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病及并发症等大病、慢病是严重威胁人类健康、生活质量与寿命的疾病群，中医药未病先防、既病防变、急则治标、缓则治本的理念，对于大病、慢病的预防、治疗、保健等具有得天独厚的优势，能够与现代医学互为补充，取长补短，互相促进[19-21]。以肿瘤为例，目前普遍认为，中成药在辅助治疗、协同减少放化疗不良反应、降低放化疗剂量、改善患者生活质量及控制并发症等方面，能够发挥明显优势[22]。中成药应进一步积极融入大病、慢病的现代规范化治疗体系与治疗方案中，努力进行循证医学研究，加快中成药临床应用指南类建设，为中成药在大病、慢病治疗中发挥更大作用保驾护航。

4.8 国家层面统一标准，制订和发布指南

目前已发布的中成药临床应用指南类文献，制订标准不一，质量参差不齐，编写单位纷杂，缺乏统一领导与组织协调。应建立统一标准的中成药临床应用指南类问题清单，由国家药典委员会、国家药品监督管理局、国家中医药管理局、中华中医药学会等层面统一组织编写、发布更多符合国际指南建设标准的、实用性强的中成药临床应用指南类文件。

4.9 积极参考应用已发布指南

目前发布的中成药临床应用指南类文献，是说明书外中成药合理用药的重要参考，对于西医师安全合理使用中成药具有重要的参考价值，能够对中成药合理使用起到一定的规范作用，但在临床诊疗中并未得到广泛的实际应用，因此应进一步在临床实践中积极参考使用，并随时提出修订意见。此外，国家中医药管理局2017年发布了《24个专业105个病种中医诊疗方案（试行）》及《24个专业105个病种中医临床路径（试行）》，可以作为中医临床的重要参考，但均无证据等级与推荐强度描述，普及使用也不够理想。

5 结语

本文探讨了我国中成药临床应用指南类建设的发展现状、水平定位及存在的问题。目前存在的问题与中成药的独特作用特点、上市前及上市后的RCT研究水平、真实世界研究数据壁垒、国际和国内用药环境等客观条件制约密不可分。随着我国中成药循证医学研究的发展、临床试验水平的提高及中医药指南制订标准的逐步规范化，相信目前存在的问题将逐步得到解决，我国中成药临床应用指南类建设必能成为中成药安全合理使用的重要支撑。