胃肠道结核的诊治进展

郑见宝 仵倩红 马涛 崔渊博 李静 刘鑫 董泽鹏 孙学军

结核病是目前重要的单一感染源致死病因，严重威胁人类生命健康。结核分枝杆菌感染肺外其他器官被称为肺外结核(extrapulmonary tuberculosis，EPTB)，约占结核病的15%～20%[1]，其严重性已开始逐步引起临床重视。在我国，胃肠道结核(gastrointestinal tuberculosis，GITB)发病率报告不一，曹杨彬等[2]报道其在淋巴结结核、骨关节结核、泌尿生殖系结核、皮肤结核、皮下组织结核病之后，位居第六。在韩国，胃肠道结核排在EPTB中位居第三[3]。胃肠道结核的临床表现多样且非特异性，这使得诊断困难，导致诊断延误，死亡率较高。本文就胃肠道结核的病因、临床特征、诊断和治疗等方面进行综述。

一、病因

胃肠道结核的发病机制尚不完全清楚,病原体与宿主相互作用的方式中涉及多种因素。胃肠道结核的传播主要有4种途径，包括吞咽受污染的呼吸道分泌物、活动性肺结核的血行传播、邻近受感染内脏或淋巴结的连续传播，以及摄入受污染的未经巴氏消毒的乳制品。其中巴氏杀菌牛奶和预防牲畜感染牛分枝杆菌有效阻止了摄入受污染的乳制品的可能性[4]。当被污染的痰液或食物被摄入时，致病菌会通过以下4种机制之一通过肠道上皮侵入黏膜下层：(1)借助巨噬细胞。巨噬细胞主要存在于肠道黏膜的淋巴组织中，吞噬这些结核分枝杆菌并在免疫应答中发挥重要作用。(2)直接感染上皮细胞。结核分枝杆菌一旦进入上皮细胞，可以在细胞间转移或诱导凋亡、坏死，导致上皮细胞因细胞死亡而破裂。(3)通过Microfold细胞(M细胞)。M细胞是黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissues，MALT)上皮屏障的一部分，包括胃肠道和呼吸道黏膜相关淋巴组织。虽然M细胞与其他上皮细胞形成紧密连接，并且是上皮屏障的一部分，但它们在吸收抗原并将抗原通过上皮传递到抗原呈递细胞方面发挥着积极作用[5]。M细胞能够迁移结核分枝杆菌，并可能在传播中发挥作用。(4)借助树突状细胞。树突状细胞可为结核分枝杆菌提供从最初感染部位传播出去的潜在途径，它们将细菌运送到淋巴结，并提交给免疫细胞[6]。胃肠道内含有高浓度淋巴组织和M细胞的区域，如回肠末端，特别容易受到侵袭[7]。在兔回肠结扎环模型中，通过M细胞摄取牛卡介苗(M.bovisBCG vaccine)，首次提示结核分枝杆菌也可以利用M细胞作为通过上皮细胞的途径[8]。

二、临床表现

胃肠道结核最常见的部位是回盲部，其次是空肠、结肠、直肠及肛管[9-10]。上消化道(食道、胃和十二指肠)则很少受累。回盲部存在着生理性潴留及逆蠕动，导致与结核分枝杆菌的接触时间长，吸收增加，加之其淋巴组织丰富，对结核分枝杆菌的易感性强，因此，回盲部成为肠结核的好发部位。目前，胃肠道结核的发病倾向于年轻男性，年龄范围为32～40岁，男性占48%～66%[10-14]。临床症状可分为全身性症状和局部症状。全身性症状通常为结核病的典型症状，如发热、体质量减轻和盗汗。低热通常在37.5～38.5 ℃之间，以午后为著。局部症状主要因受累部位和具体的病理类型而异。腹痛最常见，以慢性疼痛为主，全腹或局限于脐或右下腹。肠梗阻和腹膜炎的患者可出现急性腹痛。其他局部症状包括腹胀、消化不良、食欲不振、恶心和呕吐以及排便习惯改变，可表现为腹泻或便秘、腹泻与便秘交替，便血不常见。

1.食管结核(esophageal tuberculosis，OTB)：食管结核较少见，占所有结核病患者的近0.2%[15]。好发部位为食管中段靠近淋巴结丰富的隆突下区[16]，吞咽困难是最常见的症状，其次是胸骨后疼痛。吞咽困难可能由食管内局部病变和周围纵隔淋巴结的外部压迫引起[17]。大多数食管结核患者胸部CT扫描可显示食管壁增厚、肺部病变、气管食管瘘[18]。此外，胸部CT扫描也可显示食管肿块与食管壁之间的联系，特别是能够显示纵隔肿大的淋巴结。食管钡餐有助于显示梗阻部位，内镜及内镜超声可直视下评估食管黏膜和纵隔淋巴结，同时也易于组织活检。

2.胃十二指肠结核(gastroduodenal tuberculosis，GDTB)：胃十二指肠结核不常见，一系列尸检报告的发病率约为0.5%[19]。患者主要表现为胃出口梗阻、溃疡、上消化道出血或假肿瘤形成等。胃出口梗阻的发生主要是由于结核分枝杆菌对胃壁或肠壁的侵犯，胃壁和十二指肠周围淋巴结肿大也可能造成外源性压迫引起梗阻。患者往往有较长时间的消化不良症状，如非特异性腹痛和腹胀，很少发生穿孔。超声和CT可描述肿块的位置及与周围脏器的关系。钡餐检查可定位瘘管、管腔狭窄或溃疡的区域。胃十二指肠结核的诊断通常使用胃镜活检或肿块切除术进行病理诊断。

3.小肠结核(small bowel tuberculosis， SBTB)：小肠结核也被称为结核性肠炎(tuberculous enteritis，TE)，回盲部是最常受累的区域。结核性肠炎主要有3种病理形态：溃疡型、增生型和混合型。溃疡型较为常见(60%)，其次是混合型(30%)和增生型(10%)[20]。溃疡型结核性肠炎的特点是单个或多个黏膜溃疡，典型的是横向溃疡，溃疡边缘不整齐，溃疡沿淋巴管走向与肠轴垂直，所以通常呈环周溃疡，主要影响空肠、回肠和盲肠。并发症包括穿孔、出血、瘘管形成和溃疡愈合时继发纤维化呈瘢痕收缩，导致环形狭窄引起的肠道阻塞。增生型结核性肠炎表现为瘢痕、纤维化和假瘤形成，最常累及回肠和盲肠。混合型结核性肠炎的特点是炎性假瘤形成，伴有肠壁增厚和溃疡。小肠结核临床表现隐匿且进展缓慢，部分患者就诊时已出现并发症，多表现为低热、慢性腹痛、腹胀、呕吐、盗汗、疲劳、体质量减轻、便秘、腹泻和出血。有时可触及腹部肿块，常在右下腹。最常见的并发症是肠壁增厚、狭窄形成或由于粘连引起的肠梗阻。消化道造影检查有助于证实黏膜溃疡、狭窄、盲肠畸形或回盲瓣扩张和功能不全，但对于合并肠梗阻的患者应慎用。CT扫描可以识别特征性的回盲部腔壁增厚，判别肠腔内外的邻近组织结构，评估粘连部位，以及显示腹部淋巴结。结核性腹部淋巴结的特征表现为淋巴结明显增大，中心密度低，低密度中心是干酪样液化性坏死的表现[21]。内窥镜可以通过直观的方式识别溃疡、狭窄、盲肠及回盲瓣变形和瘘管形成等，还可以取组织活检明确诊断。结核性肠炎的鉴别诊断包括克罗恩病、斑疹伤寒、感染性病因(阿米巴病、耶氏菌病、组织胞浆菌病、放线菌病)和肿瘤(淋巴瘤、小肠间质瘤及小肠恶性肿瘤)。结核性肠炎和克罗恩病鉴别诊断较为困难。但必须予以仔细鉴别，因为炎症性肠病的免疫抑制治疗可导致结核性肠炎的加重或传播。当各种检查完成后仍不能确诊时，可考虑在免疫抑制药物开始前进行经验性抗结核治疗[22]。

4.结直肠结核(colorectal tuberculosis， CRTB)：结肠结核亦不常见，据报道结肠孤立受累占10.8%[23]。盲肠和升结肠是最常见的受累部位，其次是横结肠和降结肠。44%的结肠结核病例可见2个或2个以上部位受累[23]。常见的临床特征包括低热、体质量减轻、腹痛、胃肠道出血和腹泻或排便习惯改变。内镜检查结果包括溃疡、出血、狭窄，也可能出现类似结肠肿瘤的息肉样病变。镜下最常见溃疡，溃疡呈线状或裂隙状，横向或环周，并覆盖着暗白色或黄色渗出物[24]。最严重的并发症是结肠穿孔。影像学摄片和CT可显示梗阻征象，大肠造影可显示肠段狭窄、息肉样病变或瘘管。部分穿孔患者可出现腹腔积气，当穿孔部位向后可出现腹膜后积气或腹膜后脓肿。须与克罗恩病、阿米巴性结肠炎、缺血性结肠炎及恶性肿瘤相鉴别。结肠结核需通过结肠镜下的形态观及活检组织中干酪样肉芽肿的表现来明确诊断。

直肠和肛门的结核也有报道，发生率在1.5%[25]。临床最常见肛门瘘管；溃疡边缘受损；短而环形的狭窄，表面坚硬且结节状；多个小的黏膜溃疡；淋巴样型有黏膜下结节和黏膜溃疡；疣状型有光滑的疣状排泄物[26]。在高危人群诊断中，如合并肺结核等，特别是当直肠或肛门病变持续复发，保守治疗无效时考虑此病。

三、实验室检查

1.常规检查：血液学检查多为非特异性，包括血红细胞沉降率升高、贫血和低白蛋白血症。但其他发热或炎症性患者也可出现血红细胞沉降率加快，故其缺乏特异性，但血红细胞沉降率可用于观察治疗效果，患者经治疗后该指标可见明显下降。许多文献报道了腺苷脱氨酶(ADA)活性在诊断结核性脑膜炎、结核性心包炎、胸膜结核和腹腔结核方面的效用，但ADA检测也发现在其他疾病中呈阳性，如腺癌、淋巴瘤等[27]。结核菌素皮肤试验(TST)和干扰素释放试验(IGRA)阳性是诊断胃肠道结核的重要指标，但在接种卡介苗的国家，TST检测并不特异[28]。IGRA在许多研究中特异度较低，因此限制了其在胃肠道结核诊断中的使用[29]。但对于证据不足的胃肠道结核患者，TST和IGRA有一定的补充和辅助性诊断的作用。

2.确诊检查：活检组织病理学检查是诊断胃肠道结核的金标准之一。活检方法包括内镜下胃肠道黏膜活检、B超或CT引导下穿刺活检。诊断性腹腔镜检查已用于胃肠道结核的诊断，其诊断腹腔结核的敏感度>80%[30]。另外，对所有疑似结核感染病例都应进行病原学检查，如涂片镜检和分枝杆菌培养，病原学检查阳性也是诊断胃肠道结核的金标准之一。但涂片阳性率总体偏低，且不能区分结核分枝杆菌及非结核分枝杆菌，也不能判定结核分枝杆菌是否具有活力。细菌培养因为阳性率低且需要长时间培养(通常是几周)而使其应用受到限制。

3.分子生物学检查：世界卫生组织(WHO)已推荐GeneXpert MTB/RIF(简称“Xpert”)用于EPTB诊断[31]，但其在检测胃肠道结核敏感度较低。Kumar 等[32]对肠结核患者黏膜活检使用Xpert分析发现，在37例肠道结核患者中有3例(8.1%)呈阳性，无耐多药结核病。Xpert检测的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为8.1%、100%、100%和64.2%。刘喆等[33]对1015份呼吸道标本、组织标本或无菌体液标本采用Xpert技术进行结核分枝杆菌鉴定和耐利福平基因的检测，发现21例腹腔积液标本中仅有1例检出阳性，阳性检出率仅为4.76%。所以Xpert用于诊断胃肠道结核的效果并不满意。关于成人胃肠道结核粪便样本的Xpert检测敏感度数据有限。Talib等[34]研究发现，与CT扫描和结肠镜检查诊断相比，粪便中Xpert阳性率为20%。与黏膜活检和肠道标本的组织病理学诊断相比，Xpert的敏感度和特异性分别为39.1%和85.7%。粪便Xpert检测肠结核的敏感度仍较低，但提供了一种新方法。目前研究显示，粪便Xpert快速诊断获得痰液困难的患者(儿童或者重症肺炎患者)中显示出较好的应用前景[35-36]。近年来报道检测循环中的结核分枝杆菌循环游离DNA(Circulating free DNA，cfDNA)片段已成为结核病诊断的一种有希望的工具。Sharma等[37]根据复合参考标准分为明确的、很可能的及可能的腹部结核患者，在腹腔积液中通过PCR鉴定结核分枝杆菌cfDNA，发现其敏感度为70.9%，优于Xpert(≤16.7%)，且两种技术的特异度均较高(97.1%和100%)。因此，cfDNA检测可能将在胃肠道结核诊断中发挥重要作用。

目前，没有一种单一的检测方法能够有效地诊断胃肠道结核，需要结合不同的方式才能最终诊断。腹腔镜联合组织病理诊断腹腔结核的敏感度高达93%～96%[38]。此外，PCR联合组织病理可以提高肠结核患者结肠镜活检中PCR的敏感度(从36.4%提高到58.2%)[39]。粪便PCR和黏膜活检的结核分枝杆菌培养相结合，将肠道结核诊断的敏感度从79%提高到95%，特异性也高达98%[40]。这些研究表明，需要结合不同的检测，即临床怀疑、影像学、组织病理学和核酸扩增试验来最终诊断胃肠道结核。

四、治疗

1.抗结核治疗：(1)对于初治患者，选用一线药品(异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺)，对于结核病灶广泛并发重症结核病患者在一线抗结核药物的基础上加用左氧氟沙星/莫西沙星、阿米卡星、对氨基水杨酸钠，经体外药物敏感性试验(简称“药敏试验”)证实耐药者，根据《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》[41]调整抗结核方案。抗结核治疗包括[42]：①强化期，初始2个月的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇治疗，顿服，根据病情或排菌情况可延长1个月或以上；②巩固期：持续9个月或以上，异烟肼、利福平和乙胺丁醇，顿服。总疗程1～2年。同时，消除腹腔积液和内镜下病变好转是一个客观评价治疗效果的方法。(2)抗感染治疗：对于并发感染的患者根据药敏试验结果给予抗感染治疗。(3)营养支持及对症治疗：在以上治疗基础上，对于不全肠梗阻予以流食，纠正水、电解质、酸碱平衡紊乱、低蛋白血症及贫血，对于完全肠梗阻患者除以上治疗外还予以禁食，持续胃肠减压治疗。

2.内镜治疗：对于患有胃出口梗阻的患者，球囊扩张术是治疗急性梗阻的一种有效、安全的选择，并被推荐作为结核病所致胃出口梗阻的一线治疗方法。此外内镜扩张对食管、小肠和结肠的狭窄有效，但适应征多为单一部位狭窄，且狭窄段较短[43-44]。

3.手术治疗：尽管有抗结核治疗和内镜治疗，但仍有一小部分患者需要手术治疗。手术指征包括[45]：(1)肠穿孔合并急性腹膜炎；(2)慢性穿孔造成局限性脓肿或肠瘘；(3)合并肠梗阻，不能排除肠绞窄或长期保守治疗不缓解或反复发作；(4)难以控制的大出血；(5)腹部包块经抗结核治疗无效，不能除外恶性肿瘤；(6)不完全性肠梗阻，抗结核治疗无效。常见的手术方式有：(1)胃切除术加重建；(2)胃旁路术；(3)肠穿孔修补术；(4)病变肠段切除和肠吻合术。如病变部位在回盲部可行回盲部和右半结肠切除；(5)粘连松解术；(6)脓肿切开引流术；(7)如回盲部病变炎症广泛或急性穿孔导致局部炎症重无法剥离，为解除梗阻，在排除远端梗阻的情况下可行回肠末段造口术或末段回肠与横结肠侧侧吻合(短路手术)，待3～6个月后再行二次手术切除病变肠段并进行肠道重建术。切口感染是术后最常见的并发症，出现时应及时行切口间断拆线、充分引流，同时留取局部渗出物送细菌培养，根据药敏试验结果选择合适的抗生素，通过抗感染和有效的伤口换药一般会使切口逐渐愈合。术后肠瘘是较为严重的并发症，病情严重者导致死亡。处理方法包括: (1)充分引流，必要时行伤口或瘘口负压引流治疗，促进创面愈合；(2)全肠外营养(TPN)；(3)生长抑素抑制胃肠液分泌等措施。只要引流通畅，且无明显全身感染症状时可准予患者出院后继续引流，看局部愈合情况，必要时行二次手术[45]。

综上所述，胃肠道结核的形式多种多样，虽然通常累及回盲区，但实际上可以影响胃肠道的任何部分，如食管、胃、小肠、结肠、直肠、肛门。胃肠道结核的症状和各种影像学特征是非特异性的，常与炎症性肠病或肿瘤相似，鉴别诊断较为困难，特别要注意肠结核与克罗恩病的鉴别。各种分子和免疫学技术越来越多地用于胃肠道结核疑似病例的快速诊断并取得较好诊断效果。治疗上通常采用抗结核药物治疗可获得较好的效果，外科手术及时干预也是必不可少的，多数因并发症而需急诊剖腹探查或择期手术治疗。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献郑见宝、董泽鹏：起草并修改文章；仵倩红、马涛、刘鑫、孙学军：对文章的知识性内容作批判性审阅；崔渊博、李静：行政/技术或材料支持