肝切除术围手术期静脉血栓预防研究进展

蒋艾豆

四川大学华西医院临床药学部（药剂科），四川成都 610041

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括下肢深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），它们是同一种疾病在不同阶段、不同部位的两种临床表现。血栓一旦脱落，进入肺动脉阻塞血管后会引起VTE的发生，轻者会出现呼吸困难、胸憋、气紧等症状，重者则会危及患者生命，出现致死性事件的发生[1]。随着人口结构老龄化、心血管疾病等发病率逐年上升，血栓栓塞性疾病的防治和处理受到各个学科的关注和重视。

外科患者术前活动量减少、术中长时间制动、术后卧床等均使静脉血流速度明显减慢；麻醉、手术创伤促使组织因子释放，激活外源性凝血系统，导致高凝状态或血栓形成[2]。此外，患者个体相关因素如高龄、肥胖、恶性肿瘤等，均可使VTE 发生风险增加[3]。早在2012 年，美国胸科医师学会发表了《非骨科手术患者静脉血栓栓塞症预防指南》[4]，除美国外，日本[5]、韩国[6]等均根据本国临床证据发布了相应的围手术期血栓管理指南。国内的外科医生对围手术期VTE 的防治相对缺乏重视，但近年来，随着国内相关指南[2]和管理规范[7]相继发表，更好地推动了外科医生对围手术期VTE 预防的认识和管理。但指南[8]中将肝脏切除术列为手术的出血危险因素之一，肝脏外科医生由于担心术后出血风险，对于围手术期使用抗凝药物相对较为保守，尤其是对于合并肝硬化的患者。本文将结合国内外文献对肝切除术围手术期静脉血栓预防方案及相关进展做一综述。

1 肝脏对凝血功能的影响

肝脏是体内以代谢功能为主的一个器官，包括清除代谢废物、激素、药物和毒素，产生胆汁促进消化，对消化道吸收的营养物质进行加工、储存糖原、合成血浆蛋白、白蛋白等[9]。肝脏疾病患者止血过程的所有阶段均可能出现异常，包括初级止血（血小板黏附和活化）、血液凝固（纤维蛋白的生成和交联）和纤维蛋白溶解（血凝块溶解）。

慢性肝脏疾病（chronic liver disease，CLD）患者产生的抗凝因子减少，通常有更高的国际标准化比值（international normalized ratio，INR），正是因为过高的INR 使外科医生对此类患者发生VTE 的风险有错误判断[10]。目前，CLD、肝硬化被认为是“获得性出血性疾病”这个经典的结论已被“再平衡状态”的概念所取代[9]。肝脏除了合成凝血因子，还合成内源性凝血抑制物和纤维蛋白溶解因子。肝病可能导致这些天然抑制物减少，可能促成血栓前状态。因此，肝功能降低产生促凝和抗凝两种效应，而这个“再平衡”状态相对更不稳定，在不同的激发环境因素中可能会引起出血或血栓形成，且有研究[11]表明，在肝硬化患者中，VTE 的患病率较肝脏正常的患者更高。

2 肝切除术围手术期VTE 发生率

肝切除术最常见的指征为肝脏恶性肿瘤，然而，良性肝病如血管瘤、肝内胆管结石等可能也需要行肝切除术[12]。因此，因“肝脏恶性肿瘤”行肝切除术的患者自身VTE 风险较高。

美国2012 年发表的一项研究显示[13]，行肝切除术的5651 例患者中，术后VTE 总体发生率为2.88%，且VTE 发生率显著高于出血事件（P<0.001）；且VTE的发生率随肝切除大小的增加而升高；VTE 导致的死亡事件多于大出血事件。近期国内一项多中心研究表明腹部外科患者围手术期症状性VTE 事件发生率为0.89%，病死率为0.10%[14]。以上数据均表明肝脏手术围手术期VTE 发生率高，且存在死亡病例，因此医务工作者应重视行肝切除术的患者围手术期的静脉血栓预防。

3 肝切除术后VTE 风险评估工具

VTE 的合理预防前提是对发生风险的准确评估。理想的VTE 风险评估工具应能区分筛选出VTE低危和高危患者[15]。国外较常使用的VTE 个体风险评估工具包括Caprini 评分、Rogers 评估模型、Autar评估量表、Padua 预测评分等。其中Caprini 评分在针对普通外科、血管外科及泌尿外科的手术患者的大型回顾性研究中得到了验证。目前国内使用的评估模型源于国外，四川大学华西医院[16]和北京世纪坛医院[17]均证实Caprini 评分同样可用于中国住院患者的VTE 评估。同时，国内多个指南[2,7,18]均推荐采用Caprini评分模型对外科术后VTE进行评估。因此，后文将主要针对Caprini 评分模型展开后续综述。

Caprini 评分模型有2005[19]和2010[20]两个版本，而后续一项回顾性研究表明[21]，2010 版会高估患者的VTE 风险，相反2005 版评分模型能更好地区分VTE 低风险者和高风险者，因此，指南更推荐继续使用2005 版Caprini 评分模型。

4 肝切除术后患者VTE 预防方案

根据Caprini 评分，不同VTE 风险分层的患者有不同的预防方案推荐：对于低危的患者（Caprini 1～2分），推荐进行机械性预防，较常用的方法包括逐级加压袜、间歇充气加压装置、足底加压泵等[22]。由于间歇充气加压装置较加压袜能更好地预防血栓发生，因此优先推荐使用间歇充气加压装置[23]；对于中危患者（Caprini 3～4 分），若患者不伴有高出血风险，推荐低剂量普通肝素或低分子肝素；若患者伴有高出血风险，可选用间歇充气加压装置预防。对于高危患者（Caprini≥5 分）伴有高出血风险，可首选间歇充气加压装置，当患者出血风险消失后再启动药物预防；若患者不伴有高出血风险，推荐低剂量普通肝素或低分子肝素。肝切除术在普通外科手术的分类下，国际国内对于普通外科/肝切除术围手术期的预防用药指征均有明确推荐，且随着近年来相关研究增多，近年发布的指南对于围手术期预防用药的指征有扩宽趋势。2019 年美国血液病学会发布的《外科住院患者静脉血栓栓塞的预防》[24]指南推荐对接受大型普外科手术的患者采用药物预防，推荐LMWH 或普通肝素（未明确推荐具体剂量），并没有提及VTE 风险分级。

从预防用药时机来看，各个指南推荐相差较大，术前24h 至术后24h 均有推荐。有研究表明，与术前2h 给药相比，术前12h 给药有效性相当且出血风险有所降低[23]。此外，由于LMWH 半衰期较UFH长，对于LMWH 的给药时机，多数指南推荐给药应早于术前12h。

从药物品种选择来看，各个指南推荐的一线药物均为普通肝素或低分子肝素。从剂量推荐来看，普通肝素日剂量推荐范围10 000～15 000U，由于其半衰期较短，推荐每日2～3 次给药。对中危患者LMWH 的推荐剂量较高危患者减半，但给药频次均为每日1 次。对体质量过胖的患者（体质量≥100kg），预防用药剂量可加倍[25]。临床使用中还需要注意，对于肌酐清除率<30ml/min 的患者，不建议选用低分子肝素而推荐选用普通肝素。虽然肝素类药物被指南广泛推荐，但若患者出现了使用禁忌，可选用二线药物进行预防，如磺达肝癸钠[2]、低剂量阿司匹林[28]或机械预防等。

从预防用药疗程来看，各个指南对于普通患者推荐为7～14d 或用至出院当天，至少应用至患者可自行活动后。而合并肿瘤的患者，由于其凝血及纤溶异常，机体处于高凝状态[29]，因此各个指南对于合并肿瘤的肝切除患者建议预防抗凝至少至术后4周，最长可延至出院后4 周。

综上所述，肝切除患者病情复杂，围手术期对患者血栓和出血风险的综合管理至关重要。目前，国外、国内对于围手术期血栓预防相关的指南越来越多，在加速康复外科的大力推动下，外科医生应当增强对肝切除术患者VTE 风险评估的意识，加强多学科合作，对患者抗凝进行个体化预防，切实降低肝切除术术后VTE 的发生率，减少住院费用，降低死亡风险，提高患者生活质量。但目前国内外指南对于行不同肝段的肝切除术、患者门静脉压力情况等对于血栓风险的影响还有待讨论，期待多中心、大样本的研究制定出更适合肝切除术术后血栓风险的评估模型及预防策略。