骺板骨桥形成机制与治疗相关研究进展

邓昌宗 叶桂香 王 凯 庄 伟

1.杭州市萧山区中医院 浙江中医药大学附属江南医院骨科，浙江杭州 311201；2.浙江省建德市第二人民医院内科，浙江建德 310015

儿童长骨末端不成熟且复杂的解剖结构在儿童生长发育过程中是不可或缺的，其特殊的生理构造能提供长骨纵向生长的能力。这片区域最容易因各种原因导致损伤，如骨折、感染、缺血、肿瘤、辐射、热损伤、药物、遗传及其他医源性损伤等[1]。临床有18%～30%的儿童骨折涉及骺板，而这些损伤中高达5%～10%会导致生长障碍。其中11～12岁女孩，13～14岁男孩较多见，且男孩的骺板骨折发生率是女孩的两倍[2]。骨桥发生于骺板损伤的中晚期（7～28 d）[3]，由于骺板损伤，骺板正常生理结构消失，从而在缺血等因素的作用下形成骨性连接。最常见的生长障碍是由骨桥形成而导致的骺板全部或部分闭合，可造成肢体短缩及成角畸形，严重影响患儿肢体功能及美观。因此，本研究对骨桥机制、危险因素及其诊治进展进行综述，以期为临床治疗提供新的思路和方案。

1 骨桥的形成机制

当前国内外关于骨桥的发生机制研究仍不完善。研究者们通过基础研究，以加深对骨桥发生机制的研究及理解，最多的动物模型主要为鼠和家兔[3-4]。骺板组织学上从骨骺至干骺端可分为静止区、增殖区、肥大区及钙化区。静止区[5]接近骨骺，该层软骨细胞处于不活跃状态，含有丰富的软骨干细胞，胶原纤维以及细胞外基质。增殖区软骨细胞排列成柱状，进入了快速分裂期。该区域的营养物质主要供应来源是骨骺动脉的分支。这些分支穿过静止区，汇入骨骺动脉。增殖区的高度和长度决定着生长的纵向程度，同时也受到各种信号通路的调控，如Wnt/B-catenin、RANK/RANKL及Ihh/PTHrP信号通路[6-8]。有动物研究表明该区域的受损很有可能导致生长障碍[3]。肥大区中，在不同的生长因子的调节下，包括骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF），软骨细胞失去了增殖能力，开始分化为成熟的软骨细胞，呈空泡状。这一层是骺板中最薄弱的一层，因为基质与细胞的比例很低，大多数骺板损伤都是通过这一层发生的[9]。且肥大区的软骨细胞受到血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、低氧和压力的作用，其携带的破骨细胞与成骨细胞在干骺端将矿化的软骨细胞形成骨小梁，完成重塑[10]。钙化区中含有从干骺端外周及中央进入的干骺端动脉及滋养动脉，在到达临时钙化区之前是环状的，它们分别滋养着外周及中央干骺端。有研究[7]表明骨骺至干骺端血管生成和临时钙化区引发的细胞凋亡和软骨内骨化能够加速骨桥的形成。其中最为关键的是骨骺至干骺端血管生成，沿着这些经骨的血管，骨祖细胞沉积，从而最终形成骨桥。并且研究结果确立了血管生成在骨桥形成中的中心作用[11]。

此外，骺板周围还有一个楔形的软骨膜组织区域，称为Ranvier沟。该区域包含成纤维细胞、软骨细胞和成骨细胞，负责骺板的横向生长。此环为原本脆弱的软骨-骨结构提供了机械支撑，且有单独的软骨膜动脉为这些结构进行供应[5，12]。在骺板正常的生长发育下，儿童长骨得以不断的纵向生长，直至骨骺闭合。

Fischerauer等[7]提出骨桥的形成是由软骨内和膜内骨化的结合。Chung等[13-14]通过大鼠生长板损伤模型研究中确立了这一观点，并发现骺板损伤主要包括炎症期、纤维化期、成骨期和重塑期四期。与所有骨折、软组织损伤一样，骺板损伤炎症期（1～3 d）包括炎性细胞浸润、炎症介质和某些生长因子的产生，如IGF-I、BMP和TNF有关。并且发现这些因子可能对间充质细胞向软骨细胞分化和骺板损伤部位骨缺损修复过程中具有促进作用。纤维化期（3～7 d）主要是骨髓间充质细胞浸润，生长因子的产生，如血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、FGF和BMP。成骨期（第7天），软骨分化成骨，骨小梁的形成，软骨组织血管生成的形成。重塑期（7～28 d），骨桥进一步生长，畸形愈合。众多研究表明相关因子在骨桥形成过程中发挥的积极作用，但特定的分子及细胞因子的影响骨桥形成还需进一步的研究证实。

2 骨桥生成的危险因素分析

骨桥生成的危险因素有很多，如根据损伤的程度，高能量，移位程度大、骨折粉碎程度大的外伤，骨桥的发生率高[15]。骺板损伤中骨折线[15]也是个重要的风险因素，与横向骨折相比，从骨骺到干骺端纵向延伸穿过生长板的骨折更容易形成经骨血管，造成骨祖细胞的积累从而形成骨桥。根据骨桥的位置，周围型骨桥，生长板外周的损伤，容易导致肢体的一侧生长停滞，从而形成内翻或外翻畸形。中央型骨桥，可导致骺板纵向生长停滞、肢体短缩畸形的发生。线样型骨桥，是骺板与干骺端两者之间的连接，则易导致肢体的成角畸形的发生[16]。而且在骺板损伤进程中，纵向或成角畸形是最可怕的并发症，有高达90%的股骨远端骺板损伤会导致生长障碍[16]。由于骺板解剖结构的特殊，如果损伤导致骨骺的一部分的生发区或增殖区丧失，无论是原发的还是继发的骨骺血供或干骺端血供损伤，都会增加骨桥形成的风险[5]。此外，在损伤治疗过程中复位不足和多次尝试复位骨折也会增加骨桥形成的风险。

3 骨桥形成对骺板的影响及危害

骨桥对骺板的最大危害主要是骺板的早期闭合，导致患肢短缩、成角畸形、关节疼痛等相关并发症。关于骺板的早期闭合，有研究[17-18]表明Ⅰ型损伤通常预后良好；Ⅱ型发生骺板早闭的概率约为4.3%，移位的约为43%；Ⅲ型、Ⅳ型骺板早闭发生概率约为35%，无论是保守治疗还是手术治疗，早闭的发生率并没有显著的差异。Ⅲ型、Ⅳ型复位后物理间隙＞3 mm，增加骺板早闭的风险概率，因此移位的Ⅲ型和IV型骨折的切开复位对于保持关节一致性和最大程度地降低早闭的风险至关重要。Ⅴ型相对而言比较少见，预后极差，晚期极易发生骨骺早闭，此型早期诊断困难。Ⅵ型可形成骨桥或成角畸形，临床上极少见。因此，临床可根据患儿损伤类型，提前预判后期诊疗结局，因此治疗方案的选择能够更加个性化。

4 骨桥的影像学检查

影像学检查对骨桥的治疗提供可靠的治疗方向。临床常用的辅助检查主要为X线、CT及MRI。有研究[2]表明MRI对小儿骺板损伤诊断中具有重要意义。邵毅等[19]对90例疑似肘关节骨骺损伤患儿行多排螺旋CT与MRI检查，以X线等综合检查或者手术结果为金标准，对比两种检查方法的阳性检出率，结果显示MRI检查的阳性检出率为98.68%，明显高于多排螺旋CT的76.32%，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。并提出MRI不但可以有效探测患儿未骨化的骨骺，年龄越小显示越清晰，而且能准确获得患儿骨骺二次骨化中心出现后的损伤，检出率较CT高。特定MRI技术，能够进一步提高骺板软骨损伤的检出率。因此近年来对3D MRI进行了相关研究。Kraan等[20]研究发现MRI对骨桥体积的三维评估可以可靠地评估桡骨远端骨桥体积，对疑似骨骺损伤的患儿提供风险预估，可作为早期诊断检查的有价值的补充。因此在临床工作中，对难以采用X线进行骺板损伤评估的患儿，尽早行MRI检查，对术前保守治疗或者手术时机的把握具有重要的意义。

5 骨桥的治疗

对于骨桥的治疗，目前国内外相对认可的手术方式为骨桥切除术[21]。其手术适应证包括[3]：①年龄＜14岁，据离骨骺闭合尚有2～3年；②有现存或发展中的畸形，有至少2年或2 cm的预期生长；③骨桥所占骨骺面积＜50%，可考虑手术切除。随着临床治疗技术的不断提高，对骨桥切除术辅助技术进行了诸多改良，尤其是对于中央型骨桥，需要靠近干骺端开窗清除，术中损伤骺板的风险加大，因此有效的术前、术中确定骨桥位置，可以避免骺板不必要的二次医源性损伤。有报道称[22]用透视引导的核心铰刀通过外侧髌旁入路切除一个中央股骨远端骨桥，避免损伤股骨远端内侧和外侧柱中相邻的骺软骨的情况下进行完全切除，患儿术后功能恢复良好，无疼痛以及髌股关节不适。目前，随着计算机3D导航技术应用[23]，准确地获得骨桥的位置，减少了术中操作对骺板周围组织的损伤。Fu等[21]在透视及3D导航技术下运用骺板切除术和半骺固定术矫正胫骨远端外伤性内侧骺板阻滞引起的踝内翻畸形取得令人满意的效果，并且发现透视及3D导航技术治疗的总有效率并没有显著差异。而有研究显示[24]则采用关节镜监视引导下进行骨桥切除联合半侧骨骺阻滞治疗胫骨远端骨骺早闭所致踝关节畸形1例，同样获得满意的治疗效果。

骨桥切除术也存在风险，如骨桥再次复发，感染等。有研究[25]随访了48例骨骺桥切除直至骨骼成熟的患儿，报告27%的患儿因骨桥复发而再次切除，2%的患儿在初次手术后出现深度感染。与此同时，骨桥切除术后存在一定的骨缺损，传统填充物主要为自体脂肪、骨水泥及医用胶等。但缺乏再生能力，对寻找具有生长能力的填充物，且能有效阻止骨桥的复发已成为当前的研究重点。

骺板生长相关应用的生物学细胞[26]主要是间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）或骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)。有研究[9]提示间充质细胞在骺板修复中具有较大的潜力，间充质细胞来源简单，可应用合适的技术进行分离和培养，获得具有良好软骨分化能力的MSCs。同时研究发现能够促进MSCs软骨分化的细胞因子，如IGF-I、BMPs、和FGF-2等。赵守军等[27]应用细胞因子低氧诱导因子（hypox-ia-inducible factor 1-αLP-ha，PTHr P）+甲状旁腺激素相关蛋白基因（parathgroid hormonerelated peptidegene，HIF-1α）基因转染的骨骺干细胞复合明胶-硫酸软骨素-透明质酸钠支架有效的修复了大鼠骨骺缺损。虽然寻找合适的支架作为MSCs的载体移植于骨骺缺损部位，并在工程软骨样组织和修复骺板周围损伤方面取得了一些成功，然而它们的临床转化仍然存在诸多挑战。

6 小结与展望

骺板损伤是小儿特有损伤类型，骨桥的形成可造成患儿肢体的短缩及成角畸形。当前在骨桥机制研究中，已然发现骨骺至干骺端血管生成、信号通路以及相关炎症介质及因子，如VEGF的协同作用下参与了骨桥的形成。临床接诊中，临床工作者能对骨桥形成机制、风险因素以及损伤远期的结局有一定的了解，能够为患儿提供个性化的治疗方案。同时也应当考虑患儿年龄和剩余的生长潜力、骨桥的大小位置，以及患者家属的期望值等综合分析，选取最优的治疗策略，提高临床疗效。骨桥切除术脂肪填充术仍是当前骨桥形成后治疗的首选方案，相关辅助技术的发展仍需要临床不断的实践积累。组织工程对术后骺板修复提供了研究思路，因此相信在不久的将来，对骺板损伤骨桥形成的个性化治疗将迎来崭新的篇章。