掌跖脓疱病的治疗进展

黄欣，姚越，曾琳茜，张国强

掌跖脓疱病(palmoplantar pustulosis, PPP)是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，好发于女性，以掌跖部出现对称性、无菌性脓疱为主要特征。该病具体的发病机制尚不明确，治疗难度较大。近年来，生物制剂、小分子靶向药等药物的出现为其治疗带来了曙光，本文对PPP的治疗进展作一综述，以期为医护人员提供参考。

1 局部治疗

1.1糖皮质激素 糖皮质激素外用是治疗PPP最常用的传统疗法，以封包时疗效最好，可延长作用时间、获得更佳穿透率并减少失败率，但长期使用会出现皮肤萎缩、毛细血管扩张、色素斑、痤疮和局部多毛等。此外，局部糖皮质激素外用可发生快速耐药反应，导致持续使用的疗效下降，甚至有时在终止治疗后出现疾病复发加重[1]。不过，此疗法与其他外用药物联合使用，如维生素D3衍生物和维A酸类，可减少单药治疗的不良反应并获得更好的疗效。

1.2马沙骨化醇 马沙骨化醇(22-oxacacitriol)是一种维生素D3衍生物。Umezawa等[2]进行了一项随机对照试验，最后一次观察显示，马沙骨化醇组皮损显著改善的受试者人数比例(17.0%)高于安慰剂组(2.2%)。Muro等[3]在一项前瞻性随机对照试验中发现，马沙骨化醇软膏与倍他米松丁酸丙酸酯软膏联合治疗比单独使用倍他米松丁酸丙酸酯软膏更有效，特别是联合治疗后第8周，脓疱、水疱改善情况明显优于单药治疗。

1.3克立硼罗 克立硼罗是一种局部磷酸二酯酶-4抑制剂，具有治疗难治性PPP的潜力。Robbins等[4]报道1例PPP的患者，在使用2%克立硼罗软膏后，皮损得到明显改善，无不良反应。对于阿普斯特口服不能耐受的患者，克立硼罗可能是一种有效的选择，但目前所能获得的有效数据非常有限，还需更多的试验证实其疗效和安全性。

2 光疗

2.1光化学疗法(PUVA) PUVA是一种安全且具有中等疗效的治疗方法，具有与经典口服药(阿维A、环孢素、甲氨蝶呤)相当的疗效，同时还避免了系统疗法的不良副作用[5]。PUVA可以和一些口服药物联合使用。在一项前瞻性随机对照试验中，11例患者被分配到PUVA联合延胡索酸酯治疗组(FAE-PUVA)，10例患者被分配到PUVA联合阿维A治疗组(Re-PUVA)，FAE-PUVA组81.8%的患者和Re-PUVA组90%的患者达到了主要终点：PPP皮损面积和严重程度指数(palmoplantar pustulosis area and severity index，PPPASI)减少≥90%，在停止PUVA治疗和以较低药物剂量进行24周维持治疗后，发现FAE-PUVA组的所有患者均维持了之前的良好疗效，而Re-PUVA组的疗效有所下降[6]。由此看来，FAE-PUVA更具维持疗效的能力，对阿维A不耐受的PPP患者可能是一种新的选择。

2.2窄谱中波紫外线(NB-UVB) NB-UVB主要用于治疗寻常性银屑病，对PPP有一定疗效，不良反应主要有皮肤瘙痒、干燥、红斑、疼痛等。在一项回顾性研究[7]中，在平均19.54次NB-UVB治疗后，33例PPP患者中有19例(57.5%)观察到中等程度以上的改善。此外，NB-UVB还能与其他药物联合治疗。在一项随机对照试验中，比较了甲氨蝶呤(MTX)、NB-UVB联合治疗与MTX单药治疗的疗效，结果显示，联合治疗组20例(44.44%)患者获得显著改善，而单药治疗组仅6例(13.3%)患者获得显著改善[8]。由此看来，MTX、NB-UVB联合治疗优于MTX单药治疗。

2.3长波紫外线1(UVA1) NB-UVB光疗已被证明是治疗PPP的有效方法，但在一项初步随机对照研究[9]中，结果显示UVA1比NB-UVB治疗PPP更有效，该研究将64例患者平均分成两组，分别接受UVA1和NB-UVB治疗，结果显示NB-UVB和UVA1光疗均可改善PPP，均未见光毒性反应和大疱性改变，与NB-UVB组相比，UVA1组的PPPASI评分在30个疗程中显著降低。UVA1治疗PPP的作用机制尚不明确，但有研究推测其可能通过调节 IL-17、IL-22 表达水平发挥治疗作用[10]。

2.4Grenz射线 Grenz射线是一种位于电磁波谱上的紫外线和X射线之间的射线。一项研究采用Grenz射线治疗了9例PPP，3个疗程后，9例患者均有明显改善，疗效持续了3个月。虽然Grenz射线可能是恶性皮肤肿瘤发生的危险因素，但一项流行病学研究[11]报告称，风险很小，这也许是治疗PPP的一种可行方法。

3 系统治疗

3.1维A酸类 阿维A是PPP最常用的系统治疗方法，有较好疗效，但减量或停药病情易复发，且阿维A有较多不良反应，最主要的是致畸性。一项回顾性研究观察了38例患者使用阿维A的情况，在第8周和第24周，分别有24%和52%的患者达到PPP医生整体评估=0[12]，即除可能残留色素外，皮损完全清除。但Reich等[13]发现30 mg阿利维A酸和安慰剂在治疗PPP方面没有显著差异。因此，Brunasso等[14]指出，需要进一步的临床试验来评估阿利维A酸在PPP中的疗效。

3.2环孢素 环孢素作为PPP二线用药已被证实对PPP有效，从小剂量开始应用，若疗效不佳可逐渐增加剂量。环孢素可能引起高血压且有肾毒性，需要避免其长期使用[5]。在一项试验[15]中，有48例患者使用环孢素治疗PPP，完全缓解率为16.7%，总有效率为62.5%，治疗8周后血清IL-17的降低幅度不显著，而IL-23和TNF-α降低幅度大，提示环孢素可能与调节IL-23和TNF-α有关。最近有一项研究[16]对比了环孢素、阿维A和MTX的疗效和安全性，其中环孢素起效速度最快、疗效最好。阿维A和MTX的疗效相似，阿维A的缓解期更长，但不良反应相对较多。

3.3阿普斯特 阿普斯特是一种口服磷酸二酯酶-4抑制剂，被美国食品药品监督管理局批准用于治疗慢性斑块型银屑病和银屑病关节炎，但不用于PPP。尽管如此，仍有一些难治性PPP患者成功地接受了阿普斯特治疗，在常规治疗失败的情况下，阿普斯特可能是一种可行选择。最近在一项Ⅱ期多中心开放标签研究[17]中，21例患者口服阿普斯特20周后，PPPASI显著下降，与基线相比，每位患者的脓疱总数显著减少，皮肤病生活质量指数评分也显著降低，总体耐受性良好，未发生严重不良事件。另有2篇病例报告报道[18-19]使用阿普斯特成功治疗了PPP。这些研究的积极结果提示应进一步研究阿普斯特在PPP中的疗效。

3.4托法替尼 托法替尼是一种口服的JAK抑制剂，可有效抑制JAK1和JAK3的活性。在一项前瞻性研究[20]中，发现托法替尼缓解了SAPHO综合征患者PPP的症状，但还需要进一步的研究来证实这一结果。另有3例病例报道[21]使用托法替尼成功治疗PPP。托法替尼有效改善PPP的机制尚不完全清楚，未来有必要进一步探讨托法替尼和其他JAK抑制剂在PPP中的作用。

3.5TNF-α抑制剂 在以往的试验中，用于治疗PPP的TNF-α抑制剂包括依那西普，阿达木单抗和英夫利西单抗等。一项回顾性研究[22]中，5例使用阿达木单抗治疗的患者，2例出现部分缓解；3例使用依那西普治疗的患者均无缓解；3例使用英夫利昔单抗的患者，1例出现部分缓解。虽然以往的文献显示,TNF-α抑制剂对PPP有一定疗效，但数据非常有限。同时，有文献表明使用此类生物制剂会诱发或恶化PPP，且并非罕见现象，这似乎是一种抗TNF类效应，可能是由于过度抑制TNF-α导致皮肤TNF-α释放增加所致[1]，故其疗效和安全性需要进一步确认。

3.6IL-12/23抑制剂 乌司奴单抗是一种针对IL-12和IL-23共同的p40亚基的单克隆抗体，它阻止其与受体的相互作用，并阻断细胞因子的产生。关于乌司奴单抗治疗PPP，一些病例报道了其积极的疗效。 有研究[23]显示，9例PPP患者使用乌司奴单抗16周后，5例患者出现完全缓解，4例患者出现部分缓解，局部和系统治疗无效的PPP患者可通过乌司奴单抗得到充分控制。Buder等[24]报告，9例受试者中有4例患者的PPPASI改善了75%，2例患者在24周后皮损完全消退，未观察到任何严重不良反应。

3.7IL-23抑制剂 IL-23抑制剂古塞奇尤单抗在日本被批准用于治疗PPP，成为第一个被批准用于PPP治疗的生物制剂，批准剂量为100 mg，在第0周和第4周皮下注射，此后每8周注射1次[25]。Terui等[26]在2018年发表了一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验结果，有49例PPP患者参与，结果表明，与安慰剂组相比，古塞奇尤单抗组在第16周时，主要终点PPP严重程度指数总分平均值较基线显著降低，且积极疗效一直维持到第24周。2019年，一项Ⅲ期临床试验结果[27]表明，与安慰剂组相比，古塞奇尤单抗 100 mg组在第16周时，PPPASI-50反应显著，古塞奇尤单抗200 mg组的结果不显著；在第52周，观察到100、200 mg组的PPPASI和PPP严重程度指数得分进一步降低，总体幸福感和生活质量得到改善，这项Ⅲ期临床试验证实了古塞奇尤单抗对中重度PPP患者的治疗潜力。

3.8IL-17抑制剂 在IL-17抑制剂中，司库奇尤单抗已被用于PPP治疗的研究。一项多中心、随机、双盲临床试验[28]，将司库奇尤单抗 300 mg、150 mg以及安慰剂治疗PPP的疗效进行了比较，在第52周，接受300 mg 司库奇尤单抗治疗的患者中，共有41.8%达到PPPASI-75,43.1%皮肤病生活质量指数评分缓解为0或1， 300 mg 司库奇尤单抗在此实验中治疗显示了良好的疗效。在另一项随机对照试验[29-30]中，205例受试者以1∶1∶1随机接受司库奇尤单抗 300 mg、150 mg或安慰剂治疗，两组司库奇尤单抗疗效均优于安慰剂，其中300 mg组疗效最佳，并在随后的2～5年有持续的疗效。这两项试验表明,对于司库奇尤单抗治疗PPP来说，300 mg可能是目前的最佳治疗剂量。

IL-17抑制剂布罗达单抗也被用于治疗一些PPP患者。在1篇病例报告[31]中，4例PPP患者接受布罗达单抗治疗，3例治疗无效，1例表现出中度改善并出现不良结果；但由于这4例患者中有3例曾经使用司库奇尤单抗治疗失败，并且所有患者对之前应用的几种系统药物都表现出了顽固性，这些患者可能有相对难治性，并不能完全显示出布罗达单抗的疗效。而Nakao等[32]报道1例PPP患者，在使用布罗达单抗后皮损得到明显改善。目前，一项关于布罗达单抗对PPP患者疗效的Ⅲ期临床试验正在日本进行，以进一步确认其疗效和安全性[33]。

3.9IL-1抑制剂 阿那白滞素是一种IL-1受体拮抗剂，目前用于风湿性关节炎、Still病和冷吡啉相关周期性综合征。有报道[34]2例严重PPP患者使用100 mg阿那白滞素皮下注射治疗，但分别在3个月和2个月后因缺乏疗效和副作用而停止了治疗。目前正在进行两项关于阿那白滞素治疗PPP的试验，以进一步确认其疗效和安全性[35]。

3.10IL-36抑制剂 在一项关于IL-36受体拮抗剂spesolimab的Ⅱa期临床试验[36]中，尽管未达到主要终点，但后期分析显示，在病情较严重的患者中，与安慰剂相比，spesolimab可使PPP症状得到更大改善，这表明使用spesolimab可能是治疗严重PPP的有效方法；关于spesolimab对PPP疗效的Ⅱb期临床试验也正在进行中。

4 臭氧纳米泡沫治疗

最近越来越多的证据表明，慢性牙源性感染(特别是根尖周病变)与PPP发生有关。最近在一项研究[37]中也显示，PPP 与口腔微生物群的生态失调之间可能存在联系，虽然研究无法确定口腔生态失调与PPP之间的因果关系，但可以以此为突破口寻找新的治疗方法。Horiuchi等[38]用臭氧纳米泡沫水治疗PPP，臭氧纳米气泡水是一种用纳米臭氧气体颗粒处理并具有很强抗菌活性的水，该研究对7例PPP患者进行了为期6个月的口腔冲洗，尤其是在牙周区域，每晚使用10～20 mL臭氧纳米泡沫水冲洗几分钟，观察到6例患者的皮损在大约3～4个月的治疗期内完全治愈，说明臭氧纳米泡沫水对皮损有良好抑制作用，可能成为治疗PPP的一种新方法。

5 小结

PPP属于局限性脓疱型银屑病的一种，对患者生活影响较大，治疗棘手，尚无标准治疗方案。除传统外用药物(糖皮质激素、维生素D3衍生物)、物理疗法(PUVA、NB-UVB、UVA1、Grenz射线)及系统药物(维A酸类、环孢素)外，生物制剂(分别针对TNF-α、IL-12/23、IL-23、IL-17、IL-1及IL-36的单克隆抗体)、小分子药物(阿普斯特、托法替尼)及臭氧纳米泡沫治疗等新型药物或疗法的开发为PPP的治疗带来了新的希望，但因现阶段临床应用病例数量相对有限，其有效性及安全性尚需进一步的研究去证实。