持续性姿势-感知性头晕生物标记物研究进展

王颖楠, 乔明亮, 谢鑫玉, 姚尾尾综述, 孟 毅审校

持续性姿势-感知性头晕(persistent postural-perceptual dizziness,PPPD)是一种慢性前庭综合征,以持续性非旋转性头晕和/或不稳感为主要表现,持续时间>3个月,不能用现有的临床证据解释症状持续存在的一种功能性疾病[1]。PPPD是恐惧性姿势性眩晕(phobic postural vertigo,PPV)、空间运动不适综合征(space motion discomfort,SMD)、视觉性眩晕(visual vertigo,VV)和慢性主观性头晕(chronic subjective dizziness,CSD)[2]等多种综合征的整合。眩晕专病门诊患者病因初步分析显示：前3位的病因分别为良性阵发性位置性眩晕(benign paroxysmal positional vertigo,BPPV)、慢性主观性头晕和前庭性偏头痛(vestibular migraine,VM)[3]。PPPD的发生可由引起头晕/眩晕以及平衡障碍的疾病所诱发,常见的触发事件包括急性外周或中枢前庭障碍(25%),惊恐发作(15%～20%),前庭性偏头痛(15%～20%),全身性焦虑(15%)[4]。目前有关PPPD的病理生理机制及诊断仍缺乏明确的生物标记物,但近年来关于其生物标记物展开了许多研究,本文将对关于PPPD生物标记物的研究进行综述。

1 PPPD发病机制

PPPD的潜在机制包括空间定向信息处理依赖视觉而非前庭输入的转变,高级皮质对视觉、前庭觉和躯体觉多种信号整合的失常以及姿势控制的强化等多个方面。与非头晕患者相比,PPPD患者具有高神经质、低内向型的性格,同时焦虑更严重[5],在PPPD的演变过程中,对触发事件的高度焦虑性反应可能是其最关键的初始病理生理反应,PPPD焦虑相关的神经皮质功能障碍可能影响神经传导通路,进而影响人体的前庭反射、姿势控制和平衡功能[6]。

2 神经影像学

2.1 磁共振 使用磁共振成像 (MRI) 调查 PPPD 患者大脑结构改变的研究发现,患者特定大脑区域的灰质体积和结构网络都发生了变化。Wurthmann等[7]发现与对照组相比,PPPD患者颞叶皮质、扣带回皮质、中央前回、海马、前额叶背外侧皮质、尾状核、小脑区域的灰质体积减少,提示PPPD患者通过增强姿势控制及视觉依赖来增加稳定性。

2.2 功能磁共振(fMRI) Riccelli等人[8]观察15名PPPD患者在视觉虚拟过山车的自我运动模拟期间的fMRI,发现与健康对照组相比,PPPD患者处理前庭刺激的区域(如岛叶)的大脑活动减少;在垂直和水平模拟运动时,视觉系统(如枕叶)的反应会增加,并且这种视觉皮质活动增加与头晕严重程度相关。Lee等[9]使用静息状态功能磁共振(rsfMRI)研究PPPD患者的全脑网络,发现PPPD患者参与空间认知和多感觉前庭处理的大脑网络及辅助视觉和情绪处理的网络连接发生了变化,如海马之间的静息状态连通性降低,尤其是左侧海马与右侧额下回、双侧颞叶、双侧岛叶皮质、双侧中央幕叶皮质、左侧顶叶幕叶皮质和双侧枕叶和小脑的连通性降低,从而提出视觉和前庭皮质、额叶调节区和海马之间的连通性降低是PPPD患者空间定向和自我运动感知受损的基础。Li等[10]应用fMRI的研究发现PPPD患者右侧楔前叶和楔叶自发功能活动减弱,与中央前回之间的功能连接性减低。提示PPPD患者接收前庭和视觉信息用来调整姿势和运动的能力受损。

2.3 单光子发射计算机断层扫描(SPECT) Na等[11]使用SPECT检查 PPPD 患者区域脑血流(rCBF)的研究发现,PPPD 患者的岛叶和额叶灌注不足,而双侧小脑的rCBF显著增加,这可能与视觉注意力和姿势控制对小脑的需求增加有关,这种脑灌注改变可能反映了PPPD患者在情绪控制和策略规划等方面的功能障碍。

2.4 脑磁图(MEG) 蒋薇薇等[12]对PPPD患者的脑磁图(MEG)进行研究,发现PPPD患者大脑区域功能紊乱,患者颞顶交界区(TPJ)和额叶皮质局部神经磁活性异常增加,并发现TPJ神经磁性增加可能与头晕症状相关,额叶神经磁性活动增加与患者情绪症状相关。TPJ与额叶和颞叶都有联络,接受视觉和听觉的感觉输入,并通过与后脑区域及额叶皮质之间的联系将多感觉信息传输到运动区来参与运动与姿势的控制。

尽管影像学为探索神经疾病提供了一种相关的模式,但目前的神经影像学研究还没有达到了解PPPD相关病理生理的程度。对PPPD患者影像学研究主要是与健康人群进行比较,这意味着无法判定影像学变化是否为PPPD所特有,以及它们是否为该疾病相关共病(如头晕、焦虑、神经质或姿势不稳定)所产生的变化。其次,在大多数成像研究中,混杂因素尚未被系统地考虑,这意味着这些大脑的变化并不能完全归因于PPPD。最后,一项结合了感官敏感性、自我报告的低视力和视觉不适的模型研究可以解释多达50%的PPPD症状差异[13],支持PPPD是一种多感官处理的复杂神经疾病,大脑功能与结构、情绪、感知和行为之间存在复杂的相互作用的理论[14]。PPPD是一种具有重要行为相关性的知觉障碍,而目前影像学研究未将知觉或行为数据与神经影像学结果相结合。

3 姿势步态监测

PPPD患者通常采用风险性姿势控制策略,即在低频肌肉静息状态时表现为小腿肌肉共同收缩的高频低幅度姿势摆动,并过度关注头和身体的运动[15]。姿势控制系统涉及视觉、前庭和躯体感觉输入,这些输入再由中枢神经系统传递到骨骼肌肉系统从而保持正常的姿势稳定性。平衡知觉系统靠视觉、前庭和本体感觉共同处理,感知是传入的感官信息和对此类感官内部期望的对照,当感官输入的预期结果与实际感官不匹配时即可出现持续的眩晕症状。PPPD患者的空间定向信息的处理依靠视觉而非前庭和躯体感觉输入,且高级皮质无法调节处理视觉、前庭和躯体感觉输入而出现“感觉加权”的紊乱[16],患者这种对(自我和外部)运动的意识的改变导致其对感知到的姿势不稳定的容忍度降低,产生高度不稳定的感觉,运动幅度的感知偏差估计导致自我运动感知的错误预测,从而产生对运动控制策略的调整[14],采取风险性姿势控制。PPPD患者的核心症状似乎源于大脑功能、感知和行为的多层次变化,以及对姿势控制的能动性减弱。

McCaslin等[17]采用运动传感器测量15名PPPD患者在感觉统合测试(SOT;一种定量姿势学评估,旨在评估个体利用视觉、前庭和躯体感觉保持姿势稳定性的能力)6个环境模式下腰部前后(AP)和内侧(ML)的摆动位移,发现PPPD患者的SOT的表现较差[18],与视觉依赖相关的AP摇摆在PPPD患者和健康对照组之间具有明显差异,具有高敏感性(≥0.87)和特异性(≥0.87),提出AP摇摆具有作为PPPD诊断标志物的潜力。San等[19]通过一种感知不稳定性的测量方法,观察PPPD患者实际摇摆和自我不稳感之间的关系,发现PPPD患者感知到的摇摆幅度要大于实际观察到的摇摆幅度,而双侧前庭疾病引起的头晕患者和健康对照组则表现出和实际摇摆成比例的感知不稳感。其他研究中的自动姿势和步态参数显示了区分周围性前庭、小脑和功能性平衡障碍头晕的前景,提出姿势步态参数可以作为跌倒风险的神经生理预测因素[20,21]。这些结果表明,姿势和步态指标可能成为PPPD的潜在生物标志物,但与成像研究一样,许多姿势学研究将PPPD患者与健康对照组进行比较。

4 虚拟场景测试

BReinbauer等[22]采用虚拟MWM测试作为诊断工具,发现PPPD患者及有前庭损害患者在MWM导航任务中表现出导航能力受损,且PPPD患者比其他前庭损害患者的损害程度更重,可以将PPPD患者与非PPPD患者区分开来,敏感性为78.1%,特异性为83.3%(阳性预测值为66%,阴性预测值为88%),认为PPPD患者所表现的独特的空间障碍或许能够成为PPPD有力的客观指标。Aharoni等[23]采用四方步虚拟现实(FSST-VR)法测量22名PPPD患者执行任务时的头部运动的平滑度及前后(AP)和内侧(ML)的运动范围(ROM),发现PPPD患者前后方向迈出的步伐更短、更不流畅,且在执行动态平衡任务时头部自由度降低,量化了PPPD患者在不同视觉条件下的平衡动态。

5 头眼运动

Schroder等[24]对8名PPPD患者使用眼动追踪仪器(EyeSeeTec GmbH),测量了反向旋转(CR)时期(CR期大脑通过内部期望实现内部驱动的凝视稳定)和振荡(OSC)期(OSC期,因计划终止,不存在内部预期,主要依靠感官输入稳定凝视)的凝视稳定性,发现PPPD患者在内部驱动的CR期表现出补偿性眼球运动增多,但在感觉驱动的OSC时期没有,认为PPPD患者感觉驱动的凝视稳定是完整的,而内部驱动的凝视稳定性显著改变,揭示了PPPD患者在凝视稳定性方面存在缺陷,主要表现在CR时期,且这种缺陷可测量。此项检查提供了可测量的阳性诊断方式,可用于PPPD的诊断与治疗之中。

前庭自眩试验(VAT)是一种通过前庭-眼动反射评估两侧半规管系统功能状态的检测技术。李静等[25]分析头晕患者前庭自眩试验的检查结果,发现外周性眩晕表现为增益降低合并相移异常,中枢性眩晕表现为增益增高合并相移异常,而PPPD患者表现为单纯水平相移动异常、增益正常;提示PPPD患者存在前庭功能障碍,但不存在明显的结构性损伤。该检测方法中PPPD患者表现为单纯水平相移异常,显著区别于中枢性眩晕和外周性眩晕,具有成为PPPD鉴别诊断生物标记物的潜在优势。

6 结 语

生物标记物的存在可预测PPPD的发生发展,对PPPD的病情评估及预后发挥着重要的作用。大脑区域(成像)的皮质、皮质下功能障碍和介导这些功能的网络相互作用、姿势评估、头眼运动监测等方法的应用都表现出作为PPPD生物标记物的潜能。考虑到PPPD患者对感知的姿势威胁的行为适应不同,未来开发生物标记物也应结合异常感知,而不仅仅是姿势步态缺陷和成像异常。