血清淀粉样蛋白P与阿尔兹海默病和血管性痴呆的相关性研究

张志英综述, 尹 榕审校

随着世界人口老龄化进程的快速发展,全世界每年新增990多万痴呆患者,截止2019年报告,目前世界上已有近5000万痴呆患者,2050年将增加至1.52亿例。据推算,2030年全球用于痴呆症的费用将达到2.54万亿美元,2050年为 9.12万亿美元[1],给整个社会和患者家庭带来沉重的经济负担和心理负担。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)和血管性痴呆(vascular dementia,VD)是痴呆的两大主要类型,65岁以上人群中痴呆的患病率约为5%,其中AD约占全部痴呆的50%,VD约占20%[2]。由于大脑的高代偿潜力使痴呆患者的早期临床表现不明显[3],临床也不易区分两种痴呆类型,且缺乏非侵入性和简便可靠的分子生物学标志物依据,因此痴呆的早期诊断仍是挑战。近年来,血清淀粉样蛋白P(serum amyloid P,SAP)在痴呆形成中的重要作用已经被证明[4]。SAP通过炎症反应或补体途径等导致认知功能障碍,为认知功能障碍早期诊断和治疗提供了新的希望。尽管SAP与AD和VD的研究和报道逐渐增多,但全面系统的评价还鲜有报道,认知功能障碍作为可能是临床痴呆的前期阶段,也为临床早期诊断和治疗痴呆提供了研究思路。文中就近年来有关SAP与AD、VD的相关性研究作综述。

1 血清淀粉样蛋白P

SAP和C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)一样,均是Pentraxin家族成员之一[5],属于短正五聚蛋白,主要由肝细胞产生。SAP与CRP都是代表机体炎性反应急性期的蛋白质。SAP和CRP等P蛋白在进化过程中高度保守,并在先天性免疫和炎症中发挥关键作用。这些同源蛋白的表达受白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等的管控。SAP与CRP均可激活经典补体途径,并具有调理蛋白活性的作用。除此之外,SAP也具有与CRP不同的功能,SAP是细胞外基质的重要组成部分,特别是肾小球基底膜。有研究表明SAP与淀粉样蛋白沉积有关,包括阿尔茨海默病中的大脑淀粉样蛋白和2型糖尿病中的淀粉样蛋白[6]。

2 SAP与AD的相关性研究

AD是一种慢性进展的神经系统功能退行性疾病,多见于>70 岁的老年人,起病隐匿。临床表现为语言功能障碍、记忆障碍、行为障碍、时间定向障碍等认知损害,而发病机制至今尚不明确[7]。对于SAP的研究发现,与对照组相比,AD患者的血清或脑脊液中的SAP存在差异性,这就提示SAP在AD的形成中起重要作用,将为今后诊断及治疗提供思路。有学者测定30例对照组、67例轻度认知障碍患者和144例AD患者脑脊液和血清SAP水平并进行随访,观察发现各组脑脊液和血清中SAP水平无明显差异,但随访时进展为痴呆的轻度认知障碍(Mild cognitive impairment,MCI)患者脑脊液SAP水平低于MCI非进展者,脑脊液中低的SAP水平与AD进展风险增加两倍相关[8],而另一项研究[9]显示血清浓度升高。造成这些差异的最可能原因是群体的规模和组成。Nybo等人的[9]研究涉及到的是一组认知受损的百岁老人与年龄匹配的对照组的患者的比较。相比之下,前者纳入了相对年轻的对照组,MCI和轻度至中度AD病例,这使得研究存在一定差异性。同时,另有一项动物实验提出：在SAP敲除小鼠中,反应性全身性淀粉样变的蛋白沉积明显延迟,提示SAP在淀粉样蛋白疾病的发病机制中发挥重要作用[10]。总之,SAP在AD的形成中起到至关重要的作用。分析其机制,SAP可能通过结合淀粉样斑块和神经纤维缠结参与阿尔茨海默病的发病机制[11]。典型的阿尔茨海默病是淀粉样斑块的出现和神经纤维缠结激活炎性细胞,包括小胶质细胞和巨噬细胞,导致细胞因子和其他炎性因子的释放。小胶质细胞可以上调SAP的产生,进而结合更多的淀粉样蛋白-β,导致形成更多的斑块。然而,对于非痴呆伴AD神经病理(non-demented with AD neuropathology,NDAN)个体来说,SAP可能主要通过调理和清除凋亡神经元细胞,以及通过局部白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)产生下调浸润单核细胞和巨噬细胞的激活来发挥其抗炎剂的作用。SAP作为一种积极的抗炎剂和SAP作为一种模式识别蛋白有害地结合到淀粉样蛋白斑块之间将会有一种平衡。我们推测,在AD病例中,平衡转移到SAP主要结合原纤维和斑块,而在NDAN个体中,SAP主要作用于减少炎症[4]。因此SAP在AD的斑块形成中起到关键的作用。

3 SAP与血管性痴呆的相关性研究

VD是全球人类阿尔茨海默病后第二大常见的痴呆类型。认知功能障碍是VD患者的核心症状之一。VD导致的不同形式、不同程度的认知功能障碍使患者生活能力受限,生活质量降低,导致沉重的社会和经济负担[12,13]。因此,早期预防VD的发生十分重要,同时早期诊断并治疗对VD患者的预后非常关键。但由于VD的评估通常基于神经心理学评估,其易受VD患者自身的年龄和教育程度的影响,因此,神经心理测试存在一定的不足。近年来的研究表明,血液、脑脊液一些生物标志物与VD的诊断具有相关性[14]。同时,有研究发现炎症标志物SAP在认知功能障碍的形成中起至关重要的作用,其主要参与小胶质细胞介导的认知功能障碍的炎症过程[4]。另有文献提出,SAP被认为是淀粉样蛋白沉积的一个组成部分,越来越多的证据表明淀粉样蛋白低聚物直接具有神经毒性,而淀粉样蛋白聚集物具有抗血管生成的作用。因此,脑血管疾病可能直接干扰淀粉样蛋白相关病理,低聚体和淀粉样斑块可能协同破坏神经血管单元,从而导致认知功能障碍[15]。同时有文献提出在急性缺血性卒中患者远端缺血过程适应中血液生物标志物的研究证实了远端缺血预处理降低了SAP水平。在整个干预人群中,从干预前到干预后和干预前到第4天SAP的增加与第90天较差的临床结果相关,包括认知[16]。与CRP一样,在动脉粥样硬化病变中也发现了SAP。SAP与脂蛋白部分的关联也可能影响动脉粥样硬化[17]。研究发现动脉粥样硬化是认知功能障碍的危险因素[18]。

分析SAP与血管性痴呆的相关机制,有文献提出当脑组织缺血后会导致皮质小动脉中的淀粉样沉积,神经原纤维缠结,诱导神经血管偶联分解,减少脑血流量,并增加神经元变性以及对缺氧缺血的敏感性,进而导致神经元死亡[19]。在缺血诱导神经炎症的过程中,小胶质细胞活化主要发挥有害的促炎作用,如当脑组织缺氧时,活化的小胶质细胞释放蛋白酶和自由基,通过直接攻击血管的细胞外基质,分解基底层,破坏血-脑屏障,诱导炎症因子产生,导致脑血管受损[20]。在患者和动物模型研究中也发现,小胶质细胞在海马区内被激活并积累,导致大量神经元细胞凋亡,进而诱发相关认知功能障碍[21]。而研究发现SAP被认为是淀粉样蛋白沉积的一个组成部分,SAP与多种配体结合,包括淀粉样蛋白β,以Ca2+依赖的方式存在[22]。SAP与其配体结合,进而导致补体因子C1q的结合,启动补体系统经典通路的激活。与新形成的淀粉样原纤维结合的SAP可能阻止淀粉样蛋白β的水解沉积,进而促进淀粉样蛋白β大脑中原纤维和淀粉样斑块的形成[23]。在淀粉样蛋白β斑块中的活化的小胶质细胞的聚集出现在包含淀粉样蛋白β斑块的SAP和C1q中,其与tau相关的神经退行性改变有关[24]。关于SAP与心血管疾病的研究发现,SAP反映了动脉粥样硬化中炎症和固有免疫的一方面,结果表明了SAP在心血管疾病中的重要性[15]。关于SAP在急性缺血性卒中患者远端缺血预处理过程中的变化以及与90 d较差的认知功能的相关性,其机制如下：SAP在炎症和先天免疫中具有重要作用,激活经典补体通路,SAP水平升高与急性缺血性卒中后90 d死亡增加有关。SAP与所有形式的淀粉样原纤维结合,存在于淀粉样沉积物中,并阻止阿尔茨海默病淀粉样原纤维的蛋白水解;然而,它在VCI中的作用尚不清楚[16]。尽管如此,在一项包含30名脑小血管疾病患者的小型研究中,关于VCI和远端缺血预处理的研究表明,与假手术相比,远端缺血每天两次,持续1年,可改善视觉空间和执行功能,并降低白质高强度。一个假定的机制是远端缺血预处理减少了促炎生物标志物(如SAP),从而改善血管健康,建立缺血耐量,从而改善包括认知在内的临床结果[25]。故目前就SAP与VD的关系尚缺乏研究,需进一步收集病例进行探索。

4 总 结

AD和VD对人们的生活造成了不可避免的影响,目前的研究发现SAP主要通过小胶质细胞介导而影响淀粉样斑块和神经纤维缠结的沉积从而进一步促进AD的形成。而对于VD而言,其机制方面同样涉及淀粉样沉积和神经原纤维缠结及小胶质细胞活化,虽然目前已有研究表明了SAP在心血管疾病中的重要性。但目前就SAP与VD的关系尚缺乏研究,需进一步研究进行证实。