原发性肝癌手术治疗进展

2023-04-15陈健忠贾长库

浙江医学 2023年4期

陈健忠贾长库

原发性肝癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率分别位列第4 和第2 位[1]，其中约90%为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC，以下简称肝癌）。随着现代外科技术、生物学技术和大数据技术的应用，肝癌的治疗方案已从单一的手术治疗转变为多学科综合治疗模式，但肝癌患者的预后仍不理想。外科治疗（肝切除术和肝移植术）是目前可治愈肝癌的有效方式。传统的肝切除术创伤面积大，并发症发生率高。随着精准医学和微创技术的发展，肝癌的手术治疗在术式、适应证方面不断突破。本文就原发性肝癌外科手术治疗的最新进展作一综述，为今后肝癌手术治疗的术式选择提供参考。

1 解剖性与非解剖性肝切除术

根据是否预先切断病肝入肝血流，肝切除术分为解剖性肝切除（anatomical liver resection，AR）和非解剖性肝切除（non-anatomicalliver resection，NAR）。AR 又称为规则性肝切除，是指预先阻断病肝部分入肝血流后，再按相应肝段、区、半肝范围行肝切除术。AR 有3个共同特点，即游离患肝、解剖肝门阻断需切除的入肝管道和沿解剖学界限切除病灶。AR 主要技术包括选择性入肝血流阻断和精准断肝两种，前者综合运用鞘内、外分离肝蒂技术阻断入肝血流，后者根据肝解剖标记（如第一肝门、腔静脉陷窝、胆囊、Rex 隐窝、镰状韧带、静脉韧带、Rouviere 沟等）和肝缺血线判断病肝，或联合术中超声、荧光染色等技术，行术中导航，运用各种器械断肝。NAR 也称不规则肝切除或局部肝切除，其特点是不预先阻断入肝血流，以病灶为中心行肝切除，不考虑肝内管道分布和解剖界限，其主要的术式有楔形切除术、局部切除术和病灶剜除术等，一般要求切缘距肿瘤边界＞1.0 cm。

两种术式各有利弊，如何选择，目前仍有争议。理论上，AR 较NAR 操作精细、解剖清楚、术中出血少、可去除更多潜在的转移灶，进而降低微血管侵犯的早期复发，提高患者术后早期的无瘤生存率，因而备受推崇。Liao 等[2]将84 例手术治疗的HCC 患者分为AR组和NAR 组，比较发现两组术后1年总生存率（overall survival，OS）分别为91.5%和76.9%，1年复发率分别为22.0%和41.0%，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。胡文豪等[3]比较了89 例HCC 患者手术治疗及术后临床表现发现，AR 组和NAR 组的住院时间、并发症率（出血、感染、腹水和肝功能异常）及2年OS 比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），但两组手术时长分别为（155.9±48.1）min 和（115.4±34.6）min、术中出血量分别为（268.3±139.2）ml 和（344.9±160.6）ml、2年无病生存率（disease-free survival，DFS）分别为70.7%和48.5%，比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。显然，AR 的优势在于运用段间的无血管解剖面减少术中出血，降低残留失活的肝组织感染和胆瘘风险，同时清除同区域出现门静脉卫星转移灶，更符合无瘤原则。但NAR 较AR 手术难度降低、手术时间缩短、可最大限度保护肝功能等也是影响肝癌预后的重要因素。运用倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）筛选64 对单发Ⅰ/Ⅱ期肝癌患者，AR组和NAR组FDS中位数分别为33.8 和30.8 个月，肝内复发无统计学差异（P＞0.05），提示术式并不是影响肝癌远期生存的独立因素。一项前瞻性研究对546 例超出米兰标准（单个肿瘤最大径≤5 cm 或多发肿瘤数＜3 个且最大直径≤3 cm）的单发HCC患者行PSM分析，结果发现AR 组和NAR 组的3年DFS 分别为28.5%和36.5%（P＞0.05），3年OS 分别为50.3%和57.5%（P＞0.05），复发率分别为59.9%和57.6%[4]，可见AR 对HCC 的远期生存并无优势。其可能原因包括不同中心对AR 缺乏统一标准，介入和射频消融等治疗一定程度弥补了NAR 的不足。值得注意的是，当前中国及周边亚洲国家肝癌及肝硬化的客观实际显示，采用NAR 可保证术后肝功能代偿，因此建议肿瘤最大径＞5 cm 的肝癌伴肝硬化且肝功能较差的患者行NAR，对于单发、最大径＜2 cm 的肿瘤，由于其微血管侵犯的风险较低，采用AR 或NAR 治疗效果相当；肿瘤最大径为2～5 cm时，肝肿瘤侵犯微血管的风险增加，肝功能储备较好的患者，行AR 总体治疗效果要好于NAR；而肿瘤最大径＞5 cm 的患者则要根据其肿瘤位置（是否局限肝段、半肝、肝叶），结合肝剩余体积，肝硬化、肝功能情况等综合考量，如果肝剩余体积足够，肝功能良好可考虑解剖性半肝或极量肝切除术，否则建议行NAR。

虽然解剖性肝切除术在文献报道中的效果较好，但实践中还应充分考虑肝病背景、肿瘤部位、与周边脉管关系、大小、分期，并结合医院设备及术者的手术能力等情况综合分析，选择合适手术方式。

2 腹腔镜肝切除术（laparoscopic hepatectomy，LH）

早期LH 因为成像技术落后、术中出血控制困难和肿瘤切缘难以保证等缺陷，主要用于治疗肝边缘性肿瘤或良性肿瘤。随着腹腔镜设备的改良和技术的成熟，LH的适应证越来越广泛，安全性也有了明显提高。研究显示，与开腹肝切除（open hepatectomy，OH）手术相比，LH术后并发症的发生率显著降低[5-6]。但OH 组和LH 组术后的1年OS 分别90%和96%，3年OS分别75%和80%，两组间差异均无统计学意义（均P＞0.05），提示LH 治疗肝癌效果值得认可[6]。

输血量被认为是影响HCC患者OS 和无复发生存率的独立影响因子[7]。研究发现，LH较OH术中出血和输血减少[8]，可能归因于CO2气腹压的止血效果、腹腔镜高清放大效应、能量器械（超声刀、双极电凝、腹腔镜多功能手术解剖器、直线切割闭合器等）的改良和止血措施（腔镜下出、入肝血流阻断技术）的进步，这些优势一定程度上缓和了肝出血和止血的矛盾，也提示LH可减少术中输血，改善HCC患者预后。

手术技术的进步得益于器械设备的发明和改进。在三维重建技术联合腹腔镜[9]、荧光导引技术[10]、术中超声技术[11]、3D腹腔镜[12]和4K技术的帮助下，LH不断发展进步。相比缺血线法，应用荧光显影技术标记肝段进行LH 成功率明显提高，术中可引导肝实质的离断，手术安全性和根治性得到提高[13]。综合运用这些技术将有助于实现更精准的腹腔镜肝切除术。

但要注意的是，LH学习曲线长，开展LH手术不仅需要丰富的肝脏手术经验，更需要足够的腔镜技巧和手术实践。一项回顾性研究发现，肝胆外科医师需要至少160 例手术的锻炼，才能为患者实施安全有效的腹腔镜肝切除术[14]。另一项研究显示在筛选标准化患者后，医师至少需要25 例手术的锻炼，才能安全有效地为患者实施腹腔镜下小肝癌（肿瘤最大径≤5 cm）切除术[15-16]。即随着规范化和同质化的腹腔镜培训的深入，未来腹腔镜肝癌手术学习曲线可能会有所缩短。

3 机器人辅助腹腔镜肝切除术（robot assisted-laparoscopy hepatectomy，RALH）

RALH 是近年来研究的热点。RALH 借助达芬奇机器人的机械臂优越性和3D 可视化特点，在缝合、打结、绕血管精细解剖和胆道重建等方面具有优势，克服了LH 入口仪器机动性差、二维成像缺乏视觉深度、感知功能下降等不足[17]。目前认为RALH 优点主要有：（1）机械臂可随时调整，拥有7 个角度操作，最大限度拓展左手功能和牵拉固定，显露肝脏更稳定；（2）三维视野、放大6～10 倍、显露更清晰；（3）动作精确、缝合细致，打破缝合空间和角度限制[18]。

就RALH 的安全性及治疗效果而言，Chen 等[19]研究发现，RALH 在治疗合并肝硬化的肿瘤最大径＞5 cm 的肝癌手术中中转开腹手术率为1.6%，并发症发生率为4.4%；使用PSM 法分析RALH 组与OH 组，RALH 组中位手术时间[343（140～715）min]更长，中位住院时间[7.5（3，26）d]更短，术后患者自控镇痛剂量（350 ng/kg）更低，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。但两组3年DFS 率（72.2%比58.0%）、3年OS（92.6%比93.7%）相似，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。可见RALH 用于肝癌伴肝硬化患者，术后疼痛更少，住院时间更短，且不影响肿瘤学结果。郭毅等[18]对30 篇文献进行Meta 分析，结果显示与LH 组比较，RALH 组的手术时间更长，术中中转开腹手术率更低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。另一项回顾性研究显示，RALH 组与LH 组围术期并发症、失血量、手术时间和住院时间比较，差异均无统计学意义，但相比LH组，RALH 组术后入住ICU 的概率较低（61.2%和43.9%），90 d 内再入院概率低（28.5%和7.0%），差异均有统计学意义（均P＜0.01）[19]。王晓颖等[20]回顾性分析了142 例行RALH 的患者发现，患原发性肝癌的62 例患者，1、3、5年OS 分别为97.8%、90.8%和76.2%，1、3、5年DFS 分别为81.4%、67.1%和67.1%。总的来说，RALH 治疗肝癌是安全可行的，围术期效果和肿瘤近期疗效同传统手术相当，但在术中解剖精细操作和入住ICU 及再入院率方面有优势。

RALH 的适用范围同LH。相比之下，LH 技术应用于深部或后段肝癌仍具有挑战性，而且由于空间狭小和操作不便，术者倾向于采取牺牲更多肝组织的策略，而RALH 的独特优势理论上有助于克服这些困难，尤其是应用于困难位置（Ⅰ、Ⅶ、Ⅷ及Ⅳa 段）的解剖性肝切除时，这些优势会更明显[21]。Nota 等[22]使用PSM 法筛选出31 对后上段小肝癌患者，分为RALH组和OH 组，比较发现RALH 组中位住院时间为4（3，7）d，OH 组为8（6，10）d，差异有统计学意义（P＜0.01）；但两组中位手术时间[222（164，505）和231（19，301）min]、中位失血量[200（100，400）和300（125，750）ml]、并发症发生率（3%和10%）和再入院率（10%和6%）比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。提示RALH 应用于后上段小肝癌治疗安全可行，且住院时间较短。然而，Montalti 等[23]对手术治疗上段肝癌的研究显示，RALH 组与LH 组在失血量、住院时间、R0 切除率、死亡率和术后结局方面均无统计学差异（均P＞0.05），但RALH 组比LH 组入肝血流阻断时间明显更长（77 和25 min），差异有统计学意义（P＜0.01）。此种差异可能是术者开展RALH 初期技术不熟练及能量器械使用不足所致。

RALH 也存在缺陷，如术中体位固定，不能随时调整；第2 肝门区域及肝脏裸区等部位难以显露[18]；断肝时主要使用超声刀和双极电凝钳作为能量器械，而LH超声外科吸引器、内镜切割闭合器和水刀等其他能量器械的应用非常有限，故断面出血时选择器械的余地更少。另外，机器人手术系统完全无触觉反馈，手术费用昂贵[18]，现阶段仅在各大型综合医院及专科研究中心投入使用，尚无法普及。

综上，RALH 具有解剖精准、操作稳定等优势，是安全有效的术式，一定程度拓展了LH 的适应证，不过仍需高级别的证据论证。随着5G 技术进步和仪器的改良，未来将有更多关于RALH 治疗肝癌的报道，这也使得我们对RALH 充满了期待。

4 联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein liagtion for staged hepatectomy，ALPPS）

ALPPS 的意义在于打破了剩余肝脏体积（future liver remnant，FLR）不足的限制，扩大了肝癌手术的范围，创造了再手术机会。一般而言，HCC 患者术前需要保留至少30%的FLR，而HCC 伴肝脏疾病，如慢性肝炎、肝硬化，肝功能不全等，则需要至少40%的FLR。故术前提升FLR 是极为重要的策略。门静脉栓塞术（portal vein embolization，PVE）被认为是一种可以增加FLR 的技术，但由于时间较长且增长率不甚理想，很多患者失去了二次手术机会。ALPPS 最大的优点是可使肝脏在短时期内迅速增生，从而能获得更好效果。一项纳入ALPPS 组和PVE 组治疗肝硬化肝癌的研究发现，ALPPS 组在6（4，22）d 内FLR 增长了48.8%（8.5%，133.2%），PVE 组在31（14，264）d 内增长了37.9%（-13.6%，170.0%）[24]，两组日均FLR[7.4%（5.1%，81.0%）和1.6%（0.5%，6.3%）]和切除率（97.8%和67.7%）比较，差异有统计学意义（P＜0.01），且两组术后并发症发生率、5年OS 和5年DFS 比较均无统计学差异（均P＞0.05），这也提示ALPPS 在提升FLR 方面效果显著，是治疗肝癌安全有效的术式。

国内的ALPPS 研究起步较晚，但发展迅速[25]。早期因APLLS 技术不成熟导致短时间内行二次手术创伤大、围术期并发症（如术后肝段的缺血、胆漏和腹腔感染等）发生率高，病死率也相对较高，近年来临床实践加快了对传统APPLS 的改良和优化，探索除了符合中国肝炎特色的APPLS。贾长库等[26]对7 例HCC 患者先行选择性肝动脉和门静脉阻断（不离断肝实质）、再行肝切除（4 例右半肝，2 例扩大右半肝及1 例扩大左半肝）术，结果发现第一次术后8～15 d FLR 平均增长147.9 ml，平均日增长15.9 ml，两次围术期无严重并发症，无死亡病例，提示该术式安全有效。彭淑牖等[27]报道称末梢门静脉栓塞术融合APPLS 后，4 例HCC 并肝硬化患者第一次手术后2 周FLR 提升了33.1%～67.9%，获得右半肝切除的机会。运用微创外科技术可降低第一次手术腹腔粘连发生率，提高患者手术耐受性及安全性。戴卫东等[28]对12 例一期手术全腹腔镜肝实质离断和门静脉阻断术（其中1 例因出血中转开腹）的研究显示，术后7～14 d 后患者FLR 较术前提升了近1 倍，有助于二期OH术的安全进行。蔡秀军等[29]报道1 例完全腹腔镜下行ALPPS 治疗左肝癌伴硬化，使用“绕肝止血带法”取代肝实质离断，第一次术后第9 天健肝体积较术前增加94.8%，二期行LH，此法既避免了一期术后胆漏的发生，又解决了二次开腹手术的创伤，围术期效果良好。陈新等[30]报道3 例右肝肿瘤行腹腔镜APPLS（其中2 例HCC），第一次术后2周内FLR 提升了9.04%～16.08%，两次围术期无死亡病例，无明显并发症。

但APPLS 治疗肝癌仍有不少争议。APPLS 的最佳适应证是转移性肝癌，但肝癌并肝硬化后的特殊性使得大样本量的肝癌APPLS 病例报道不多，尚缺乏循证医学证据；短期再生的肝脏物理体积是否与功能体积同步增长也有待进一步研究；目前国内关于术式死亡病例的报道不多，但国外报道死亡率不低，故术前需谨慎选择合适患者；此外，患者一期微创化手术已成为目前趋势，但此类中晚期肿瘤二期行微创肝切除是否符合无瘤原则，还需要大型研究论证。

总之，APPLS 是一种新的二步肝切除技术，其治疗中晚期肝癌的意义是肯定的，但ALPPS 仍处于探索阶段，应谨慎、合理地应用于HCC 患者。