老年特发性膜性肾病诊治的研究进展

2023-04-15洪小花许勇芝荆凯鹏

当代医药论丛 2023年5期

洪小花，许勇芝，荆凯鹏

（广东医科大学附属医院肾病内科，广东湛江 524000）

人口老龄化现已成为世界范围内突出的公共卫生问题。随着年龄的增长，肾脏功能逐渐减退，若同时合并其他慢性基础疾病或长期服用可能会损害肾脏的药物如非甾体类药物等，老年人肾脏疾病的发病率会进一步升高。国外研究报道，老年人最常见的肾脏疾病是膜性肾病（membranous nephropathy，MN）[1]。Zeng 等[2]发现，在中国，MN 常见于中老年男性人群。MN 的组织病理学特征是肾小球基底膜弥漫性增厚并伴有免疫复合物沉积于肾小球基底膜上皮细胞下，其中约70% ～80% 病因不明的MN 称为特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）[3]。老年IMN 的临床表现与年轻人相似，大部分患者都表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿、高脂血症等，两者区别在于老年人常合并有高血压、糖尿病等慢性基础疾病，且免疫力相对低下，更易出现感染、血栓等并发症，疾病进展更为迅速。因此，对于老年IMN患者，我们应重视疾病的早期诊断，及时采取针对性的治疗措施。本文就老年IMN 诊断、治疗的近期研究进展综述如下。

1 老年IMN 的诊断

1.1 病理诊断

国际上公认肾脏活检是诊断MN 的金标准。MN在光镜下的典型表现为肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，免疫荧光见IgG 和C3 沿毛细血管壁颗粒状分布，电镜下见上皮下免疫复合物沉积。由于自身免疫性疾病、肿瘤、药物、感染等因素均可诱发MN，因此在肾活检诊断MN 后，还需排除掉所有的其他致病因素后才能确诊IMN。肾活检因其具有创伤性也存在着一定的局限性。

1.2 分子诊断

近年来，抗PLA2R 抗体（anti-phospholipase A2 receptor antibody，PLA2RAb）与IMN 的相关性逐步被证实。目前PLA2RAb 的检测已被广泛作为IMN 诊断的支持指标之一。2009 年，Beck 等[4]发现M 型PLA2R 与IgG4 共同出现在IMN 患者肾小球沉积的免疫复合物中，抗PLA2R 抗体与肾小球足细胞膜上的相应抗原结合后可引起补体系统激活、足细胞损伤和基底膜损伤，从而使患者出现大量蛋白尿。同时，约75% ～80%IMN 患者的血清中都可检测到抗PLA2R抗体，但在继发性膜性肾病、其他的肾小球疾病（如IgA 肾病、微小病变型肾病等）患者和正常人的血清中则极少能检测到该抗体[5]。一项Meta 分析研究显示，血清抗PLA2R 抗体阳性诊断IMN 的敏感度为0.78，特异度为0.99[6]。这表明IMN 和非IMN 的准确识别不只是有肾活检一种方法，还可以通过检测血清抗PLA2R 抗体水平来鉴别。因此在临床工作中，对于有肾活检禁忌证和拒绝接受该检查的老年患者，可通过测定其血清抗PLA2R 抗体水平来诊断IMN。除PLA2R 外，在IMN 患者体内还存在其他的致病靶抗原。2014 年，Tomas 等[7]在部分血清抗PLA2R 抗体阴性的IMN 患者体内检测到了一种新的抗体，即1型血小板反应蛋白7A 域（THSD7A）抗体。该研究显示5% ～10% 的IMN 患者的血清中可检测到该抗体，该抗体的检测可作为肾组织及血清PLA2R 抗体阴性IMN 患者的补充检查。值得注意的是，Hoxha等[8]发现THSD7A 常与某些恶性肿瘤相关，且相关患者以女性居多。2020 年，Sethi 等[9]在PLA2R 与THSD7A 全阴性的IMN 患者肾小球基底膜中检测到神经源性表皮生长因子样分子-1（neural epidermal growth factor-like 1 protein，NELL-1），而在PLA2R相关IMN 患者及正常对照组中均未检测到NELL-1，提示部分PLA2R 及THSD7A 自身抗体阴性的IMN 与血清中存在抗NELL-1 抗体有关，其约占IMN 患者的5% ～7%。NELL-1 相关MN 患者的平均年龄为63.1 岁。NELL-1 与肿瘤也有相关性，其可在多种肿瘤组织中表达。NELL-1 与MN、肿瘤的具体关系仍需更多的临床研究来阐明。由于老年患者恶性肿瘤的发生率明显较年轻人高，因此对于老年THSD7A及NELL-1 相关MN 患者，需进行更加严格的恶性肿瘤筛查。有研究表明，与2021 年新发现的靶抗原HTRA1 相关的IMN 约占所有IMN 的1% ～2%[10]。2022 年，Netrin G1（NTNG1）被鉴定为MN 中的新靶抗原，相关研究中发现了3 例NTNG1 相关MN 患者，其肾脏中NTNG1 的表达增强。NTNG1 扩大了IMN 患者的靶抗原库，但NTNG1 抗体的相关临床作用还需更多研究才能明确[11]。有研究发现，有小部分IMN患者在上述足细胞靶抗原的表达上均为阴性，还需继续探索是否还有新足细胞靶抗原的存在。

2 老年IMN 的治疗

2.1 一般饮食支持及对症治疗

老年IMN 患者需注意合理休息，保持低盐低脂饮食，严格控制蛋白质的摄入量，补充维生素，保持体内容量和酸碱平衡。老年IMN 患者的对症治疗主要包括控制血压、降蛋白尿、抗凝以及调脂等。2021年版KDIGO 指南中推荐，对于临床表现为NS 的MN患者，若血清白蛋白＜25 g/L，并伴有其他血栓形成的高危因素时，应予口服华法林进行预防性抗凝治疗。老年MN 患者多处于血液高黏滞状态，比非老年MN患者更易形成血栓，故老年MN 患者应全面评估凝血风险。因华法林的药代动力学会受食物、药物、酒精等多种外界因素的影响，使用其进行抗凝的过程中需密切监测INR。临床上常用低分子肝素或新型口服抗凝剂如利伐沙班、达比加群等进行预防性抗凝。

2.2 免疫抑制治疗

免疫抑制疗法并非无害的，它会导致感染和恶性肿瘤等不良事件的发生。2021 年版KDIGO 指南中建议根据尿蛋白水平、肾功能障碍进展风险等因素对IMN 患者进行危险分级后，再决定是否让其接受免疫抑制治疗。低危患者无需使用免疫抑制剂；中危患者可暂予观察或进行免疫抑制治疗；而高危患者可直接开始进行免疫抑制剂治疗[12]。然而，鉴于老年患者抵抗力低下，容易合并感染，接受免疫抑制剂治疗时的副作用比年轻人更为常见，需结合其整体健康状况及疾病进展程度决定是否行免疫抑制治疗。

2.2.1 糖皮质激素糖皮质激素具有抗炎及免疫抑制作用。有研究表明，单一口服类固醇激素可在第一年内为IMN 患者提供更高的缓解率，并可能与更好的肾脏存活结果相关[13]。而老年患者大多合并有糖尿病、骨质疏松等慢性基础疾病，常不能耐受长程大剂量糖皮质激素的治疗，故应用激素时要更加谨慎，需注意监测血糖、骨质变化情况等。

2.2.2 烷化剂常用于治疗IMN 的烷化剂包括环磷酰胺（CTX）和苯丁酸氮芥。因环磷酰胺更为安全，现苯丁酸氮芥已逐渐不再用于临床。Ponticelli 等[14]采用甲泼尼龙联合CTX 周期性治疗IMN 的方法被称为经典意大利方案，该治疗方案的疗程共6 个月：（1）第1、3、5 个月月初给予甲泼尼龙1.0g/d，静脉滴注，连用3d；然后口服小剂量糖皮质激素0.5mg/（kg·d），连用27 d；（2）第2、4、6 个月给予环磷酰胺2.5 mg/（kg·d）, 连用30d。尽管上述疗法可起到缓解蛋白尿和保护肾功能的作用，有较好的疗效，但在短期内使用大剂量激素进行冲击治疗，且CTX 累积剂量多达10.0g，感染、生殖腺毒性反应、肿瘤等不良反应的发生率也会随之升高。为减少不良反应发生，我国有学者提出了改良版本的Ponticelli 方案，即将激素冲击剂量减半，CTX 使用方法改为每2、4、6 个月予0.75g/m2冲击治疗，其缓解率、有效率均不低于原方案，且不良反应少，安全性高[15]。因老年IMN 患者无需考虑生殖毒性，较青年患者更适合使用CTX 进行治疗，但使用过程中需密切监测血常规、肝功能、尿常规及肿瘤标志物等。

2.2.3 钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）CNIs 主要包括环孢霉素（CsA）和他克莫司（TAC），其主要作用机制是通过抑制钙调神经磷酸酶的活性来抑制T 细胞增殖，从而发挥免疫抑制的作用，缓解IMN。国内一项研究将37 名接受激素联合小剂量CsA 治疗的老年IMN 患者与37 名接受激素联合CTX 治疗的老年IMN患者进行对比，结果发现激素联合小剂量CsA 可提高老年IMN 患者疾病的缓解率, 其在改善肾功能及降低复发率方面更具优势[16]。TAC 作为另一种常用于治疗IMN 的CNIs，其联合小剂量泼尼松也能显著提高IMN 患者的临床缓解率[17]。2021 年版KDIGO 指南也提出风险分级为中高进展风险的IMN 患者可以考虑选用CNIs 和激素联合治疗[12]。一项Meta 分析表明：TAC 组的6 个月完全缓解率和总缓解率优于CTX 组，随着疗程延长, 两组总缓解率的差异无统计学意义；在不良反应方面,TAC 组发生肾毒性反应、糖耐量异常、手震颤的概率高于CTX 组，而CTX 组发生肝毒性反应、胃肠道反应、骨髓抑制、脱发的风险则高于TAC 组[18]。在使用TAC 联合激素对老年IMN 患者进行治疗的过程中，需注意观察其血糖的变化情况，避免血糖过高出现酮症酸中毒等。

2.2.4 利妥昔单抗（RTX）RTX 原本是恶性淋巴瘤患者的标准治疗用药，近年来已广泛用于IMN 的一线治疗。Remuzzi 等[19]在2002 年最先使用RTX 对8 例经保守治疗6 个月后无效的IMN 患者（其中4 例年龄≥60 岁）进行治疗，结果显示所有患者的尿蛋白水平均显著下降，随访1 年时，在可评估的7 例患者中，完全缓解2 例，部分缓解3 例，未缓解2 例，这提示RTX 有减少IMN 患者尿蛋白和改善肾功能的作用。2017 年，一项回顾性研究对100 名接受RTX 治疗的患者和103 名接受糖皮质激素联合CTX 治疗的患者进行对比，结果表明两组患者的完全缓解率无显著差异，但RTX 治疗组不良事件发生率更低，安全性更好，提示RTX 可替代糖皮质激素和CTX 作为IMN 的一线免疫抑制用药[20]。另一项随机对照试验对比了RTX 与CsA 的疗效：其中一组接受静脉注射RTX 2次，1.0g/ 次，间隔14 天，6 个月后如患者仍有肾病范围蛋白尿则重复该方案1 次；另一组则口服CsA,剂量为3.5mg/（kg·d）；两组均在随访24 个月后评估患者的缓解率[21]。研究结果表明，RTX 组在12 个月时的诱导缓解率与CsA 组无显著差异，而在24 个月时则优于CsA 组（P＜0.001）, 不良反应也较CsA组少。同时，在PLA2RAb 阳性的IMN 患者中，接受RTX 治疗的受试者血清PLA2RAb 滴度较CsA 组的下降速度更快，幅度更大。由此可见，RTX 在诱导IMN缓解方面的效果不亚于其他免疫抑制剂，且其副作用更少。鉴于老年人身体基础机能情况差，故RTX 更适合用于治疗老年IMN。2021 年版KDIGO 指南中也指出，RTX 可用于存在至少一项疾病进展危险因素的膜性肾病或其他免疫抑制剂治疗后缓解或复发IMN 的治疗[12]。

2.2.5 其他药物促肾上腺皮质激素（ACTH）也可用于治疗IMN，其可通过与足细胞中的黑素皮质素受体MCR1 相互作用来减轻氧化应激和改善足细胞形态，从而减少蛋白尿[22]。但其相关研究尚少，且价格较高，尚未广泛应用于临床。因补体激活是IMN 发展的参与因素之一，故抑制补体可能是治疗IMN 的另一个途径。2019 年的一项研究表明：48 例接受补体抑制剂治疗的PLA2R 相关IMN 患者中，37 例补体介导的细胞毒性水平高的IMN 患者获得显著受益，主要表现为病情缓解更快和足细胞损伤更少[23]。然而，目前为止尚无关于补体抑制剂在老年IMN 治疗中使用的报道，其是否能够用于老年IMN 的治疗，还需更多的临床研究证实。