MSCT 征象及强化参数预测T1 期肾透明细胞癌Fuhrman 组织病理学分级

陈薏帆 朱俊辉 朱玉春 周伟

1 江苏大学附属昆山医院核医学科，昆山 215300；2 江苏大学医学院，镇江 212013

肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是肾细胞癌最常见的组织病理学类型，约占肾癌的75%～87%，早期常无症状。随着检查手段的不断提高和体检筛查的普及，越来越多的早期肾癌，尤其是T1 期肾癌的检出率逐渐升高。目前最常用的肾癌分期为美国泌尿协会2009 年制定的第7 版肾癌分级系统[1]，其中T1 期肾癌指肿瘤最大径≤7 cm，其组织病理学分级（Fuhrman 分级）为临床应用最为广泛的分级[2]，该系统以细胞核大小、形态和核仁突出为基础进行肾癌Ⅰ ～Ⅳ级的区分。既往研究结果证实Fuhrman 组织病理学分级是判断肾癌恶性程度、预测肿瘤侵袭性和复发转移的重要指标[2-4]。同时该分级系统对术后诊断，早期、准确地进行肾癌术前恶性程度的预测，治疗方案的选择和预后评估具有重要意义。本研究收集具有完整临床资料且经术后组织病理学检查确诊的66 例T1 期ccRCC 患者的多层螺旋CT（multi-slice CT，MSCT）资料，分析其CT 征象和强化特征参数，探讨术前预测不同Fuhrman 组织病理学分级的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2014 年1 月至2021 年3 月于江苏大学附属昆山医院经术后组织病理学检查确诊为T1 期ccRCC 的66 例患者的临床资料和影像学资料，其中男性40 例、女性26 例，年龄（58.3±14.9）岁。纳入标准：（1）术前有完整的MSCT 4 期增强图像，且可重建1 mm 薄层图像供后处理；（2）临床资料完整，且术后进行了明确的Fuhrman 组织病理学分级；（3）肿瘤发生于单侧肾脏且为单发病灶；（4）体质指数为18.5～24.0。排除标准：（1）增强CT 扫描前已进行相关诊断或治疗（如穿刺活检、化疗、靶向治疗等），非初诊患者；（2）缺少排泄期图像；（3）既往有腹部手术史；（4）患其他影响图像分析的肾脏疾病。所有患者均于检查前签署了知情同意书。本研究符合《赫尔辛基宣言的原则》。

1.2 检查方法

CT 检查使用德国Siemens SOMATOM Sensation 64 层螺旋CT、美国GE LightSpeed 64 排 VCT、荷兰飞利浦Brilliance 256 层iCT。患者于检查前常规禁食4～6 h，取仰卧位自头向足方向于屏气状态下扫描，扫描范围自膈顶至双肾下极水平。先行CT 平扫，所有患者均行平扫期、皮髓质期（延迟30 s）、实质期（延迟70 s）和排泄期（延迟5 min）4 期扫描，采集容积图像。扫描参数：管电压120～140 kV，管电流200～240 mAs（自动毫安条件技术），转速0.35 r/s～0.75 r/s，容积扫描，准直64 mm×0.625 mm，薄层重建层厚1 mm，层间距1 mm。

增强CT 扫描以3.0～3.5 ml/s 速率经肘静脉快速团注美国通用电气药业（上海）有限公司生产的欧乃派克（350 mgI/ml）80～100 ml。扫描参数与CT 平扫一致。

1.3 观察指标与图像分析

所有患者均行保留肾单位手术或腹腔镜下肾癌微创手术，术中切除的组织标本均进行苏木精-伊红染色。患者根据Fuhrman 组织病理学分级标准[5]进行分组，其中Ⅰ～Ⅱ级为低级别组，Ⅲ～Ⅳ级为高级别组。所有CT 图像的参数测量均在美国GE PACS（RIS CE V3.0 版）系统中进行。由2 名影像科主治医师采用盲法分析所有ccRCC 患者的MSCT征象，包括肿瘤部位、最大径、形态、生长方式、生长部位、边界、内部结构（囊变、坏死、钙化、出血、均无）、分叶征、假包膜、交界面、包膜侵犯、肾窦侵犯、强化均匀度、强化程度（皮髓质期CT 值与平扫CT 值差值＞30 HU 为明显强化、≤30 HU 为弱强化），若2 名医师意见不一致则与第3 名副主任医师协商决定。

CT 值强化参数的测量与转换[6]：肿瘤病灶的CT 值以避开坏死、囊变、钙化等区域的横断面进行测量，分别测量3 次，取平均值。皮髓质期病灶CT 差值=皮髓质期病灶CT 值- 平扫期病灶CT值，实质期病灶CT 差值=实质期病灶CT 值-平扫期病灶CT 值，皮髓质期病灶CT 增强比值=皮髓质期病灶CT 差值/平扫期病灶CT 值，实质期病灶增强比值=实质期病灶CT 差值/平扫期病灶CT值，皮髓质期肾脏增强比值=（皮髓质期肾脏CT 值-平扫期肾脏CT 值）/平扫期肾脏CT 值，实质期肾脏增强比值=（实质期肾脏CT 值-平扫期肾脏CT 值）/平扫期肾脏CT 值，皮髓质期病灶增强指数=皮髓质期病灶增强比值/皮髓质期肾脏增强比值，实质期病灶增强指数=实质期病灶增强比值/实质期肾脏增强比值。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0 软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以例表示，组间比较采用卡方检验或Fisher 确切概率法；采用Kappa 检验比较2 名医师测量结果的一致性；以Fuhrman 组织病理学分级为“金标准”，绘制ROC 曲线，计算AUC；采用二元多因素Logistic 回归分析评估影响ccRCC Fuhrman 组织病理学分级的独立危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

对照术后的Fuhrman 组织病理学分级，66 例T1 期ccRCC 患者中，低级别组36 例，其中男性27 例、女性9 例，年龄 （58.0±14.1）岁；高级别组30 例，其中男性13 例、女性17 例，年龄（59.3±16.1）岁。2 组患者发病年龄的差异无统计学意义（t=-0.357，P=0.722），男性的发病率高于女性（χ2=6.873，P=0.009）。2 名医师对MSCT 的术前评估与Fuhrman 组织病理学分级的一致性较好（Kappa=0.940，P＜0.001）。

2.2 不同Fuhrman 组织病理学分级ccRCC 患者的MSCT 征象比较

以Fuhrman 组织病理学分级作为“金标准”，低级别组和高级别组患者的MSCT 表现在肿瘤形态、最大径、内部结构（囊变、坏死）、分叶征、假包膜、包膜侵犯以及肿瘤强化均匀度的差异均有统计学意义（均P＜0.05）；肿瘤部位、生长方式、生长部位、边界、交界面、肾窦侵犯、强化程度的差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

表1 不同Fuhrman 组织病理学分级肾透明细胞癌患者的多层螺旋CT 征象比较Table 1 Comparison of multislice spiral CT findings in patients with clear cell renal cell carcinoma of different Fuhrman histopathological grades

不同Fuhrman 组织病理学分级患者有统计学意义的MSCT 征象中，肿瘤形态预测高级别Fuhrman 组织病理学分级患者的特异度（100%）和阳性预测值（100%）最高；包膜侵犯和强化不均匀度预测高级别Fuhrman 组织病理学分级的灵敏度（100%和100%）最高；坏死和分叶征预测高级别Fuhrman 组织病理学分级的特异度（86.1% 和91.7%）和准确率（86.4% 和69.7%）均较高（表2）。采用多因素Logistic 回归分析校正，结果表明，假包膜是Fuhrman 组织病理学分级的独立预测因素（OR=0.082，95%CI：0.007～0.908，P=0.041）。

表2 CT 阳性征象对高Fuhrman 组织病理学分级肾透明细胞癌患者的诊断效能（%）Table 2 Diagnostic efficacy of CT positive signs in patients with clear cell renal cell carcinoma with high Fuhrman histopathological grades (%)

2.3 不同Fuhrman 组织病理学分级ccRCC 患者肿瘤病灶平扫及其各期CT 值及CT 强化参数的比较

低级别组患者的皮髓质期病灶CT值、CT 差值、增强比值、增强指数均高于高级别组，且差异均有统计学意义（均P＜0.05），其余指标的差异均无统计学意义（均P＞0.05，表3）。以Fuhrman 组织病理学分级作为分级诊断“金标准”，皮髓质期病灶CT 值、CT 差值、增强比值、增强指数的ROC 曲线的AUC 分别为0.849（95%CI：0.744～0.953，P＜0.001）、0.848（95%CI：0.748～0.948，P＜0.001）、0.741（95%CI：0.621～0.861，P＜0.001）、0.757（95%CI：0.637～0.878，P＜0.001）。

表3 不同Fuhrman 组织病理学分级肾透明细胞癌患者各期CT 值及其强化参数的对比（±s）Table 3 Comparison of CT value and enhancement parameters in different stages of clear cell renal cell carcinoma patients with different Fuhrman histopathological grades ( ±s)

表3 不同Fuhrman 组织病理学分级肾透明细胞癌患者各期CT 值及其强化参数的对比（±s）Table 3 Comparison of CT value and enhancement parameters in different stages of clear cell renal cell carcinoma patients with different Fuhrman histopathological grades ( ±s)

注：CT为计算机体层摄影术

项目 低级别组（n=36）高级别组（n=30）t值 P值平扫期病灶CT值（HU）35.11±9.09 37.50±10.20 -1.005 0.319皮髓质期病灶CT值（HU）169.03±36.50 132.90±16.28 5.017 ＜0.001实质期病灶CT值（HU）113.50±35.28 116.67±16.20 -0.389 0.698排泄期病灶CT值（HU）82.81±23.12 89.81±19.42 -1.229 0.224皮髓质期病灶CT差值（HU）133.92±37.31 95.40±19.84 5.082 ＜0.001实质期病灶CT差值（HU）78.39±36.09 79.17±31.67 -0.092 0.927皮髓质期病灶增强比值 4.09±1.61 2.79±1.09 3.751 ＜0.001实质期病灶增强比值 2.42±1.41 2.36±1.40 0.187 0.853肾脏皮髓质期增强比值 3.40±1.41 3.81±1.51 -1.144 0.257肾脏实质期增强比值 3.19±1.08 3.48±1.31 -0.966 0.338皮髓质期病灶增强指数 1.45±1.13 0.91±0.81 2.180 0.033实质期病灶增强指数 0.77±0.38 0.71±0.36 0.680 0.499

皮髓质期病灶CT 值和CT 差值对于不同级别Fuhrman 组织病理学分级患者具有较高的诊断效能，皮髓质期病灶CT 值的最佳临界值为152.5 HU（灵敏度为80.6%、特异度为93.3%、约登指数为0.739）。皮髓质期病灶CT 值≤152.5 HU 的患者共35 例，其中高级别组28 例（80.0%）。皮髓质期病灶CT 差值的最佳临界值为120.5 HU（灵敏度为72.2%、特异度为93.3%、约登指数为0.655）。皮髓质期病灶CT 差值≤120.5 HU 的患者共31 例，其中高级别组28 例（90.3%）。皮髓质期病灶增强比值的最佳临界值为3.356（灵敏度为63.9%、特异度为80.0%、约登指数为0.439）。皮髓质期病灶增强比值≤3.356 的患者共37 例，其中高级别组24 例（64.9%）。皮髓质期病灶增强指数的最佳临界值为0.953（灵敏度为77.8%、特异度为70.0%、约登指数为0.478）。皮髓质期增强指数≤0.953 的患者共29 例，其中高级别组21 例（72.4%）（图1）。

图1 肾透明细胞癌患者病灶CT 强化参数的受试者工作特征曲线 CT 为计算机体层摄影术Figure 1 Receiver operator characteristic curve of CT enhancement parameters of tumor lesions of patients with clear cell renal cell carcinoma

3 讨论

T1 期ccRCC 早期多无症状，保留肾单位的肾部分切除术已成为推荐的手术方案，其可最大程度地保留肾单位，在提高患者远期生存质量方面具有较大优势[7]。Fuhrman 组织病理学分级是世界卫生组织（WHO）和国际泌尿病理协会（ISUP）推荐的最常用的ccRCC 分级系统，是判断肿瘤恶性程度、周围组织的侵犯及潜在转移能力的重要指标。Fuhrman组织病理学分级是评价ccRCC 患者预后重要的独立危险因素之一，高级别ccRCC（Ⅲ～Ⅳ级）的肿瘤侵袭性强，其复发转移的概率相当于低级别（Ⅰ～Ⅱ级）肿瘤的4～5 倍，故预后较差，患者一旦确诊为高级别肿瘤则需要行根治性肾切除[8-9]。因此如何在术前预测ccRCC 的组织病理学分级，对于治疗方案的选择和患者预后的判断至关重要。

目前MSCT 增强检查是否可预测Fuhrman 分级尚存在争议[9-11]。本研究将MSCT 多期增强扫描的形态学特征与CT 强化参数结合，期望发现在术前预测不同Fuhrman 组织病理学分级的指标。对照术后组织病理学分级分别为高级别和低级别患者的MSCT 征象，患者的肿瘤形态、内部结构（囊变、坏死）、分叶征、假包膜、包膜侵犯以及肿瘤强化均匀度的差异均有统计学意义。肿瘤包膜侵犯和强化不均匀度预测高级别Fuhrman 患者的灵敏度最高，而肿瘤坏死和分叶征预测高级别Fuhrman患者的特异度和准确率最高，与文献中的研究结果一致[10-14]。分叶征是肿瘤生长迅速和肿瘤侵犯包膜的重要特征，肿瘤的恶性程度越高，生长越快，其在各个方向上生长速度不一致，且受到肿瘤包膜束缚时，则表现为分叶征，因此，高级别组ccRCC 患者出现分叶征的概率高于低级别组。同样，肿瘤的侵袭性越强，越容易侵犯包膜呈浸润性生长。多因素Logistic 回归分析校正结果显示，假包膜是Fuhrman 组织病理学分级的独立预测因素，其组织病理学形成机制为在ccRCC 的生长过程中，邻近肾组织出现纤维组织沉积、缺血或坏死所致。低级别Fuhrman 肿瘤生长缓慢，推压周围肾组织，形成假包膜的概率较高。肿瘤强化的不均匀度主要由于肿瘤中的血管分布不均匀，瘤体中央发生透明样变性，纤维化区域的微血管相对较少，强化弱，而位于肿瘤生长较为活跃的边缘区域的微血管数量较多，强化相对明显所致。Hötker 等[15]发现，肿瘤伴有囊变坏死是ccRCC 具有高度侵袭性的预测因素之一，其与肿瘤长径、分期和分级显著相关，Diez-Calzadilla 等[16]发现，手术标本中存在组织坏死是肿瘤特异性死亡的独立危险因素之一，其主要机制为肿瘤生长与其血供不匹配，当肿瘤生长过快时，血供不足，坏死多位于中央区。肿瘤分化程度越低，组织病理学级别越高，越容易发生坏死。

既往研究中，CT 强化参数以单纯测量CT 值为主，因此容易受到患者自身血流动力学状态、血管壁的自身因素（如管壁弹性、管腔大小），对比剂的剂量、含碘浓度、注射速率，扫描延迟时间等因素的影响。本研究在单纯测量CT 值的基础上，进行了相对值（包括CT 差值、CT 增强比值、CT增强指数）的校正，更加全面地反应了肿瘤的血供情况。在本研究中，低级别组患者的皮髓质期病灶CT 值、CT 差值、增强比值、增强指数均高于高级别组，CT 增强参数随着Fuhrman 组织病理学分级的提高而降低，这与Chen 等[17]和Huhdanpaa等[18]的研究结果一致。其原因主要为肿瘤CT 值的强化程度与其微血管化密切相关，组织病理学级别越低，其微血管越成熟，血管密度越高，供血动脉越能有效供应肿瘤，强化越明显，反之则强化相对较低。Shamim[19]等认为，不成熟的微血管的血管通透性较高，其高渗透性导致血液黏稠度和间质渗透压升高，其血液流速降低也是CT 增强参数随着Fuhrman 组织病理学分级的提高而降低的主要原因之一。欧阳爱梅等[20]研究发现，肿瘤的微血管密度与Fuhrman 组织病理学分级呈显著负相关，也证明CT 增强参数随着Fuhrman 组织病理学分级的提高而降低。Jinzaki 等[21]发现，ccRCC 患者的微血管密度与肿瘤在CT 增强扫描皮髓质期和实质期的强化程度显著相关，且皮髓质期的相关系数（0.87）大于实质期的相关系数（0.64）。而Ouyang等[22]研究发现，肿瘤的微血管密度与皮髓质期病灶强化CT 值呈正相关，而与实质期病灶强化CT值无相关性，究其原因可能主要是ccRCC 多好发于肾脏皮质，肿瘤供血和肾皮质供血均为同侧的肾动脉，全身含碘对比剂的吸收和廓清影像基本一致。因此，我们认为皮髓质期病灶图像的CT 强化参数能够更好地反映肿瘤内部的血管情况，推荐临床医师在预测ccRCC 患者组织病理学分级时使用皮髓质期的CT 强化参数。尽管如此，既往文献对其具体的CT 值及其强化参数的研究较少，窦欣等[23]发现，ccRCC 的CT 增强峰值出现在皮髓质期，强化峰值＞100 HU。Kim 等[24]发现，当肾脏肿瘤皮髓质期的绝对CT 值＞84 HU，排泄期的绝对CT 值＞44 HU 时, 则更可能诊断为ccRCC。本研究结果表明，皮髓质期病灶CT 值和CT 差值对预测肾透明细胞不同的组织病理学分级具有较高的效能，若病灶皮髓质期病灶CT 值≤152.5 HU，皮髓质期病灶CT 差值≤120.5 HU 则更倾向于较高的Fuhrman 组织病理学分级。

本研究仍存在局限性：（1）病例收集时间的跨度大，样本量较少；（2）采用多机型MSCT 图像和量化参数，设备性能差异可能导致误差；（3）参与扫描的医师数量不明、医师采用经验法完成动态扫描、患者的个体差异和单机校正均使量化分析数据缺乏标准；（4）量化分析仅采用横断面图像，未结合冠状面、矢状面图像测量，可能导致误差。在后续研究中应增加样本量，联合多种测量方法进行比较，选择最佳的测量方法。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明陈薏帆负责试验数据的整理与汇总、文献的查阅、论文的撰写；朱俊辉、周伟负责试验数据的收集与分析；朱玉春负责试验的设计、论文的审阅与修改