别让美白化妆品毒害了皮肤

顾理浩博士

为了让自己显得高贵和干净，古人曾使用水银或铅粉来美白，而当时的认知水平不足以帮助人们理解这些物质的毒性和风险，采用这种“自杀式美白”方法在当时很有市场。随着科学技术的发展和人类社会的进步，虽然人们的生活发生了翻天覆地的变化，但对“美白”的追求则亘古不变。

何为美白

1.皮肤的结构

皮肤是人体最大的器官，也是身体的入口，在保护人体免受外界刺激和维持体内平衡方面起着重要作用。发挥身体屏障功能的皮肤大致分为三层：表皮、真皮和皮下组织。表皮由角质层（由角质细胞和细胞間脂质构成）、颗粒层（由角质形成细胞和层状颗粒构成）、有棘层（表皮中最厚的一层，含有免疫细胞的朗格汉斯细胞）和基底层（角质形成细胞在此层角质化）。其中，占据了皮肤大部分的真皮层可以说是皮肤的“身体”，其主要由血管、淋巴管、汗腺和毛囊细胞构成。此外，真皮层中还含有大量与皮肤立体结构相关的成分，如胶原蛋白、胶原纤维、弹性蛋白、弹性纤维和成纤维细胞。皮下组织起着支撑表皮和真皮的作用，主要由皮下脂肪构成，具有缓冲外界冲击和维持体温的功能。而导致皮肤变黑的“元凶”——黑色素，便潜藏在位于基底层的黑素细胞之中。

2.黑色素的生成与酪氨酸酶

黑色素是存在于脊椎动物表面结构中的主要色素，它能够通过生物合成的方式在黑素细胞内形成细胞内颗粒，并通过黑素细胞转移到上皮细胞，成为毛发和表皮中的主要色素。研究表明，中国人及其他亚洲人种在每平方毫米的皮肤上存在约1，000～1，500个黑素细胞，且在面部大量聚集。

人体表皮和毛发中存在两种黑色素，一种是接近深褐色或黑色的真黑素，另一种则是接近褐色或黄色的褐黑素。由于存在于皮肤和毛发中的黑色素是这两种黑色素按不同比例形成的复合体，因此表皮真黑素比例较高的亚洲人和非洲人较欧洲人显得更黑。

从“美白”的角度来看，或许黑素细胞和黑色素算得上是“不良分子”，但它们在生物学上具有多种功能，其中之一便是防晒。黑素细胞会被阳光等外界刺激激活，同时分泌大量黑色素，这些黑色素会像“遮阳伞”一般，保护皮肤免受紫外线的伤害。紫外线对皮肤造成的损伤包括直接作用于DNA造成的损伤，还可通过其他吸光物质产生活性氧，引起红斑、色素沉着等多种皮肤疾患，造成皮肤衰老。因此，从另一个角度来看，黑色素也是人类抵御衰老的“好伙伴”。

黑色素的生成离不开酪氨酸酶。酪氨酸酶（EC.1.14.18.1）又称多酚氧化酶，是自然界中广泛分布的一类氧化还原酶，是单酚和双酚氧化的催化剂。这种氧化产生的邻醌自发聚合合成各种生物色素和生物聚合物，例如黑色素。酪氨酸酶是黑素体中存在的三种色素特异性酶之一，由于其为酪氨酸→多巴→多巴醌反应路径中两次氧化的催化剂，因此也被称为黑素体形成途径中的关键酶（keyenzyme）。

此外，黑色素的生物合成也受到α-MSH（上调细胞内cAMP，促进黑色素合成）及其受体MC1R、TYRP1（参与真黑素的生成）、TYRP2（参与DHICA黑色素的生成）、MITF（TYR、TYRP1、TYRP2的转录因子）和Pmel17（参与形成黑素体的膜结构）的调控。

3.美白的作用机制

与药物（如皮肤脱色剂）不同的是，化妆品中的美白活性成分不以“杀死”黑素细胞为目的，而是通过促进黑色素排出、抑制黑素细胞活化、分解黑色素、抑制黑素体、抑制黑色素合成等方式使得皮肤从“黑”转为“白”。在各方面具有代表性的化妆品成分有三磷酸腺苷二钠（促进黑色素排出）、传明酸（抑制黑素细胞活化）、抗坏血酸衍生物（分解黑色素）、烟酰胺（抑制黑素体）、熊果苷（抑制黑色素合成）等。其中，抑制黑色素合成是美白化妆品最常见的机制，Symwhite377（苯乙基间苯二酚）、4-已基间苯二酚、Rucinol（4-丁基间苯二酚）、白藜芦醇等市面上常见的美白活性成分均是通过该方式起到其美白作用。这些物质在结构上与多巴十分相似，因此能够代替多巴成为酪氨酸酶的底物，从而阻碍多巴在酪氨酸酶的作用下堆叠成为最后的黑色素复合体。

美白活性成分的安全评价

1.安全评价方法

美白活性成分的评价方法目前往往依据化妆品安全技术规范等文件，并采用毒理学评价方法如长期人体试用安全试验等，但这些评价方法具有普适性——即无论具有何种功效性的新原料都可以使用相同的方法验证其安全性，而没有根据其机制“对症下药”，因此有时候可能会存在一定的局限性。

2.杜鹃醇与化学性白斑病

杜鹃醇事件对国内的消费者而言可能并没有那么熟悉，但对于日本而言，这一事件直接导致了民众与大型化妆品企业间的对立。

杜鹃醇（Rhododendrol，以下简称“RD”）是一种含有（R）-和（S）-对应异构体的手性化合物，存在于许多植物中，如杜鹃花、黑枫、白桦等，其也可以通过使用雷尼镍催化剂自覆盆子酮催化还原获得。2008年，日本佳丽宝公司推出的含2%RD（4-（对羟基苯基）-2-丁醇）的美白祛斑化妆品获批上市。但在5年后的2013年，该产品因白斑问题而被召回。据报道，在反复使用该化妆品后，使用者的颈部、手部和面部出现色素脱失（即白斑）。其中，79%的患者在停止使用这些产品后6个月内出现症状消失或改善的迹象。截止目前，已有接近两万名消费者在使用该产品后出现了不同程度的白斑，占到了消费者总数的2.4%，并且部分患者10年后的今天仍未痊愈。

化学性白斑病是一种因反复接触损害黑素细胞的特定药物而导致的获得性色素减退，病例首次报道于1939年[1]。化学性白斑病原本是一种职业性的疾病，多发生于长期暴露在化学物质环境中的工人等人群，且多出现在发展中国家。然而，日本的杜鹃醇事件却将这一疾病与化妆品这一本不该出现安全问题的日用品挂钩了起来。

虽然自1939年起便陆陆续续有学者开始对化学性白斑病进行研究，但RD事件无疑将这类研究推向了高潮。目前，日本及世界各地的学者们已对化学性白斑病的诱发机制进行了详尽的研究。

罹患RD诱发的白斑病的患者表现出的症状为：

（1）白斑仅出现在涂抹化妆品的部位，停药后即使不治疗症状也逐渐消失；

（2）白斑仅出现在涂抹化妆品的部位，停用后症状未消失，经治疗后改善；

（3）除化妆品涂抹部位外，白斑有时会扩展到其他非涂抹部位。

這些临床特征的多样性表明RD诱发的白斑病可能具有多种机制。为了研究清楚这一点，来自化妆品公司、机构和大学的研究人员进行了大量研究。这些研究表明，RD诱导黑素细胞细胞毒性依赖于酪氨酸酶[2，3]，其原因是酪氨酸酶能够氧化RD[4，5]，使其转化为RD-醌，并代谢为RD-儿茶酚、RD-环状儿茶酚、RD-羟基儿茶酚等儿茶酚，最后被氧化为RD-环醌等醌类[4–6]，并且RD在氧化过程中能够通过结合细胞内谷胱甘肽和半胱氨酸（两种必需的细胞抗氧化剂）的方式释放出大量的活性氧（ReactiveOxygenSpecie，以下简称“ROS”）[4，5，7]，诱导过度的内质网应激和细胞凋亡[8–11]，从而导致黑素细胞死亡。

除了RD外，这里还想介绍另一种与RD在结构上相似的物质——覆盆子酮（RaspberryKetone，以下简称“RK”）。RK是一种存在于覆盆子、桃子和苹果等水果，以及红豆杉、枫树和松树的树皮之中的物质。RK不仅是一种安全的食品添加剂，也同样是一种化妆品原料，收录在《已使用化妆品原料目录（2021版）》中。

然而，看似安全的RK也同样具有诱发白斑病的风险。RK最早在1998年被报道具有诱发白斑病的风险[12]。最近的研究表明，RK诱导的白斑病在机制上与RD诱导的白斑病相似，均是由于其在氧化过程中产生的大量ROS导致的黑素细胞细胞毒性[13，14]。此外，还有研究表明，RD与RK诱导ROS生成的能力和细胞毒性十分相似[15]，但前者存在更多的代谢物和代谢途径，因此机制可能更为复杂[11，16]。

杜鹃醇事件带来的思考

值得注意的是，上述提到的两种物质，无论是杜鹃醇还是覆盆子酮，这些物质均为来源于植物之中的“天然成分”，并且覆盆子酮还是一种安全的食品添加剂，然而它们却导致了如此大的安全风险。这一事实告诉我们一个道理：即“天然”或“可食用”并不等同于“安全无风险”。我们更多的应该去根据化妆品的使用方法和使用原理来判断一种成分的风险性，因此真正安全的功效成分应当是经过合适合理的检测后得到的。

并且，这两种物质在结构上十分类似，均属于4-取代酚，即p位被取代的氢醌衍生物。由于这类物质与多巴在结构上具有相似性，因此容易被氧化为相应的邻醌，并且在氧化过程中会释放一定量的ROS。当释放出的ROS大大超过多巴在氧化过程中释放出的ROS时，便可能会诱导色素细胞毒性，从而引发化学性白斑病。此外，这类物质还包括熊果苷和白藜芦醇这两种常见的美白成分，因此也应当对其他已批准使用的4-取代酚原料进行评估，以确保其不存在安全性风险。

综上所述，我认为对我们每一个人而言，都要走出唯“天然来源”为“安全”的误区，同时化妆品研发人员也应理解活性成分的作用机制，制定出合理恰当的评价方法及体系，切莫让美白成分成为现代版的“水银铅粉”，让美白化妆品毒害了人们的皮肤！