晚期非小细胞肺癌免疫治疗疗效及其影响因素研究

庄茜茹 黄文强 何志江 高颜凤 杨子恒

肺癌是中国和世界范围内发病率和病死率最高的肿瘤,因此降低死亡率,延长患者生存期显得尤为重要。肺癌分为非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC),其中非小细胞肺癌约占肺癌患者的 85%［1,2］。很多早期患者常无症状,因此患者就诊时往往已是晚期,失去根治手术的机会。既往晚期非小细胞的治疗主要是靶向治疗和化疗,近年来针对全身免疫系统的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治疗逐渐走进人们的视野,并在非小细胞肺癌的治疗中取得了突破性进展。但不同患者使用 ICIs 的疗效有较大的差异,既往大部分研究指出无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌程序性死亡受体 1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡受体配体 1(programmed death-ligand-1,PD-L1)表达阳性能从 ICIs 中生存获益。例如大型随机Ⅲ期临床试验研究指出：PD-L1 表达率≥1%的局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者,一线对比使用免疫抑制剂帕博利珠单抗(Pembrolizumab)和标准含铂化疗,其总生存期(overall survival,OS)较标准化疗延长 4～8 个月［3］；另一项大型研究指出 PD-L1 表达≥50%,帕博利珠单抗的客观缓解率为 44.98%,疾病稳定时间为10.3 个月［4］。此外,也有研究指出 PD-L1 表达阴性使用免疫治疗同样有效,如两项Ⅲ期多中心、双盲研究指出 PD-L1 表达阴性的晚期非小细胞患者经帕博利珠单抗治疗后生存获益［5,6］。目前大部分研究指出表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变晚期非小细胞肺癌患者接受免疫单药治疗的效果较差,两项大型荟萃分析纳入了 5 项临床研究(CheckMate 017、CheckMate 057、Keynote-010、OAK和 POPLAR)结果显示 EGFR 突变非小细胞肺癌患者无法从 ICIs 单药治疗中明显获益［7-10］。因此,无论PD-L1 表达情况如何,ICIs 治疗晚期非小细胞肺癌有效,但其对免疫治疗的反应率不同,有效率也不同,驱动基因突变影响 ICIs 疗效,本研究旨在分析不同PD-L1 表达水平晚期非小细胞肺癌免疫治疗的疗效及其影响因素,为患者治疗方案的选择提供一定的临床依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2020 年 1 月～2022 年 2 月在茂名市人民医院经病理组织学确诊,具有可测量靶病灶,年龄≥18 岁,男女不限,PS 评分 0～3 分的43 例晚期非小细胞肺癌患者作为研究对象,根据 PD-L1 表达水平不同将患者分为阴性组(18 例)、1%～49%组(13 例)、≥50%组(12 例)。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 PS 评分0～3 分；细胞学或组织学确诊的非小细胞肺癌；甲状腺、心脏功能正常；按照第 8 版国际肺癌 TNM 分期标准进行分期≤Ⅳ期患者。

1.2.2 排除标准 无明确病理诊断信息者；同时患有其他肿瘤者或者5 年内曾患其他肿瘤者；PS 评分＞3 分者；合并重要脏器功能不全者；需要长期服用皮质类激素治疗者；有系统性免疫疾病者；有严重精神障碍者；数据收集时未完成1 次疗效评价者。

1.3 方法 记录每例患者的性别、年龄、吸烟史、PS评分、病理类型、分期、转移部位、驱动基因突变情况、PD-L1 表达水平及患者的治疗方案。采用免疫组化方法检测肿瘤组织中 PD-L1 表达水平,采用ARMS荧光定量聚合酶链式反应(PCR)法检测肿瘤驱动基因(EGFR/KRAS/ALK/ROS1/BRAF)突变情况。

1.4 观察指标①比较三组患者的临床资料。②采用查阅病历、电话和复诊等方式进行随访,记录患者的OS、PFS。失访者及未进展者按照截尾值处理,截尾时间为确认其未进展的末次随访时间。③分析患者疗效的影响因素。

1.5 统计学方法 采用SPSS18.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用F 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验；等级计数资料采用秩和检验。单因素和多因素生存分析采用COX 风险比例回归模型。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的临床资料比较 43 例患者中男28 例(65.12%),女15 例(34.88%)；鳞 癌16 例(37.21%),腺癌27 例(62.79%)；有吸烟史34 例(79.07%),无吸烟史9 例(20.93%)；PS 评分0 分11 例(25.58%),1 分10 例(23.26%),2 分19 例(44.19%),3 分3 例(6.98%)；确诊时Ⅲ期19 例(44.19%),Ⅳ期24 例(55.81%)；有驱动基因突变6 例(13.95%),无驱动基因突变37 例(86.05%)；PD-L1 阳性25 例(58.14%),PD-L1 阴性18 例(41.86%),阳性中≥50%12 例(27.91%),1%～49%13 例(30.23%)。三组患者的年龄、性别、PS 评分、分期、脑转移、肾上腺转移、其他位置转移、病理类型比较差异无统计学意义(P＞0.05)；三组患者的吸烟史、驱动基因突变、骨转移情况比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 不同PD-L1 表达水平患者的临床资料比较［,n(%)］

表1 不同PD-L1 表达水平患者的临床资料比较［,n(%)］

注：三组吸烟史、驱动基因突变、骨转移比较,P＜0.05

2.2 患者免疫治疗疗效的影响因素分析

2.2.1 OS 的影响因素分析 研究过程中,11 例患者达到OS,对此部分患者OS 进行了分析,中位OS 为24.56 个月。单因素分析显示：PD-L1 表达水平、年龄、驱动基因突变以及分期和患者的OS 有关(P＜0.05)；多因素分析显示：PD-L1 表达水平、年龄、驱动基因突变以及分期是患者OS 的独立影响因素(P＜0.05)。见表2。

表2 患者OS 的影响因素分析

续表2

2.2.2 PFS 的影响因素分析 在研究到达截止时间时,32 例患者未达到OS,因此进行了PFS 分析,中位PFS 为18.10 个月。单因素分析显示,PD-L1 表达水平、年龄、驱动基因突变和患者的PFS 有关(P＜0.05)；多因素分析显示：PD-L1 表达水平、年龄是患者PFS 的独立影响因素(P＜0.05)。见表3。

表3 患者PFS 的影响因素分析

3 讨论

晚期非小细胞肺癌的既往治疗主要包括靶向治疗、化疗,近年来,以ICIs 为代表的免疫治疗以其疗效可观、总体毒副反应发生率低的优点逐渐成为晚期非小细胞肺癌的治疗模式之一［4,9,11］。中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南指出PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗为Ⅳ期无驱动基因突变的非小细胞一线标准治疗方案,患者的PFS 和OS 均有显著获益。相关的作用机制是肿瘤细胞主要通过 PD-1/PD-L1 通路形成免疫逃逸,进而创造出适合自身生长的局部微环境,最终促进肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞表面 PD-L1上调,与效应 T 细胞表面的 PD-1 受体结合,从而降低效应 T 细胞的增殖,诱导其凋亡,引起细胞毒T 细胞的耗竭,最终逃脱T 淋巴细胞的抗肿瘤免疫反应。ICIs通过与抑制性的共受体结合阻断抑制信号,阻断PD-1/PD-L1 信号通路,使效应 T 细胞恢复免疫活性,增强免疫应答,提高杀伤肿瘤细胞的能力,从而发挥抗肿瘤作用［12,13］。

本研究中,对患者基线年龄、性别、吸烟史、PS评分、病理类型、分期、PD-L1 表达和远处转移部位进行了分析,对研究截止时间时尚未达到OS 的患者,对其PFS 进行了分析,PD-L1 表达、年龄、驱动基因突变和患者的PFS 有关(P＜0.05)；多因素分析显示：PD-L1 表达、年龄是患者PFS 的独立影响因素(P＜0.05)。对研究过程中达到OS 的患者进行了分析,单因素分析显示：PD-L1 表达、年龄、驱动基因突变以及分期和患者的OS 有关(P＜0.05)；多因素分析显示：PD-L1 表达状态、年龄、驱动基因突变以及分期是患者OS 的独立影响因素(P＜0.05)。PD-L1 及驱动基因突变影响免疫治疗疗效,这与目前大部分的研究结果是一致的,有关于年龄、分期与免疫治疗疗效的研究较少,有待深入研究。

PD-L1 高表达患者可以从免疫治疗中生存获益,然而,抗PD-1/PD-L1 免疫单药治疗在驱动基因突变患者中疗效有限,例如有研究指出 PD-1 抑制剂的疗效较低,客观缓解率仅为3%,可能与驱动基因突变肺癌患者 PD-L1 蛋白表达有关［7,9,14］。驱动基因突变患者,尽管PD-L1 表达水平可能较高,但单药免疫治疗疗效不佳,其原因可能与固有性PD-L1 表达有关。肿瘤细胞 PD-L1 的表达分为两类：一类是由于肿瘤细胞基因突变导致,称为固有性 PD-L1 表达；另一类是肿瘤免疫编辑过程中,适应性免疫反应导致效应 T 细胞γ 干扰素 (IFN-γ) 释放,诱导肿瘤细胞 PD-L1 表达,称为适应性 PD-L1 表达。驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌患者尽管 PD-L1 上调,但并不是由肿瘤适应性免疫导致,而是固有性免疫上调,这可能是影响免疫治疗疗效的原因［15-17］。

综上所述,晚期非小细胞肺癌PD-L1 表达水平与患者预后相关,PD-L1 表达水平、年龄是影响患者PFS 的独立影响因素,而PD-L1 表达水平、年龄、驱动基因突变以及分期是影响患者OS 的独立影响因素。但本研究仍有较多的不足,由于患者经济原因导致入组例数较少,且实验随访期长度不足,有待样本量更大、随访时间更长的进一步研究。