总胆固醇/高密度脂蛋白比值在心血管疾病中的研究进展

孙号众，吴佳纬，马礼坤，

心血管疾病(CVD)严重威胁着现代人类的生命健康，而血脂作为CVD的重要危险因素之一，与CVD的发生、发展及预后密切相关[1-3]。目前，临床主要关注总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)及高密度脂蛋白(HDL-C)对心血管疾病的影响。大量研究[4-6]表明，与传统血脂指标相比，部分血脂比值对心血管疾病有着更大的预测价值。其中，总胆固醇/高密度脂蛋比值受到广泛关注，研究[7]表明，TC/HDL-C比值对于心血管疾病的危险性评估更为精准。同时，有研究[8]发现，当TC/HDL-C比值与其他血脂参数不一致时，其可能与心血管疾病进展及不良心血管事件(MACE)的发生有关。

1 TC/HDL-C比值与心血管疾病

总胆固醇和高密度脂蛋白分别是促进和抑制动脉粥样硬化的因子，其比值可以放大原指标效应，并减少血容量带来的干扰。Nam等[9]研究了2 439名男性和2 812名女性血脂及其比值对冠心病发生的影响，在20年的随访期间发现，无论TC和LDL-C水平如何，随着TC/HDL-C比值升高，男性或女性冠心病发生风险均上升。此外，一项对瑞典南部6 537名50～59岁女性长达17年的研究[10]表明，TC/HDL-C比值和non-HDL-C水平与缺血性心脏病的发生密切相关。对年龄、运动、吸烟史、腰臀比、高血压病史及糖尿病病史等混杂因素进行调整后，TC/HDL-C比值和non-HDL-C的HR分别为2.30(95%CI:1.70～3.11)和1.67(95%CI:1.25～2.24)，对两者一致性指数(Harrell'C)和赤池信息准则(akaike iformation criterion，AIC)进行比较，结果显示，TC/HDL-C比值预测能力高于non-HDL-C(Harrell'C分别为0.62和0.59，P=0.03；TC/HDL-C比值的AIC小于non-HDL-C)。

急性心肌梗死是缺血性心脏病常见结局，高胆固醇血症是其公认的危险因素，其中TC和LDL-C会增加急性心肌梗死发生风险，而HDL-C则是其强有力的保护因素[11-12]。有研究[13-14]表明，TC与急性心肌梗死之间的关联在男性中更强，而HDL-C则在女性中更重要。Assmann等[4]研究发现，TC/HDL-C比值是心肌梗死很好的预测指标，其每升高1个单位，心肌梗死风险增加约53%。有研究[9]表明，TC/HDL-C比值是男性急性心肌梗死的有效独立预测因子。而对于女性，有一前瞻性队列研究[15]结果提示，TC/HDL-C比值与心肌梗死关系密切，当TC/HDL-C≤3.5时，女性发病风险比最低(HR=1)。调整潜在混杂因素后，TC/HDL-C比值在3.5～4.0之间的HR为1.14(95%CI:0.73～1.78)，比值在4.0～5.0之间的HR为1.46(95%CI:1.00～2.13)，比值>5.0的HR为1.89(95CI:1.26-2.82)，TC/HDL-C比值是预测中年女性急性心肌梗死的有力指标，该指标对早期识别急性心肌梗死高危个体具有重要意义。

TC/HDL-C比值对于冠状动脉狭窄程度，也有一定的预测能力。Nair等[16]研究发现，当TC/HDL-C≥4时，冠心病发生风险明显上升，与TC/HDL-C<4患者相比，其冠脉近端斑块发生率更高，明显狭窄或阻塞更常见。Platt等[17]一项横断面研究，纳入了6 180名接受冠状动脉造影患者，研究血脂异常是否是冠心病的危险因素及TC/HDL-C比值作为冠心病生物标志物的作用。控制混杂因素后，结果显示，当TC/HDL-C≥4，可以有效预测所有狭窄程度≥50%的血管(OR:1.22～1.92)；随着OR值变大，狭窄程度≥50%的血管数量也随之增加；在发病年龄低于平均年龄的亚组中，当TC/HDL-C≥4，左主干闭塞的风险显著增加(OR=3.26)。

一项对美国中年女性进行了10年跟踪调查的队列研究[18]发现，non-HDL-C水平和TC/HDL-C比值对心血管事件的预测能力高于TC。同时，另一项90万名患者参与，共发生55 000例心血管疾病死亡的荟萃分析[19]表明，TC/HDL-C比non-HDL-C多提供40%的风险信息。但也有研究[20]表明，与apoB/apoA-1比值相比，TC/HDL-C比值低估了急性心肌梗死的风险，Conray等[21]研究也表明，TC/HDL-C比值对于缺血性心脏病的预测价值并不优于单独使用TC。

2 TC/HDL-C比值与其他血脂水平不一致性的研究

Elshazly等[22]对美国血脂库中130万成年人血脂谱进行分析，发现TC/HDL-C比值与LDL-C和non-HDL-C水平存在不一致性。根据Friedewald公式[23]，将人群根据TG水平分为<100 mg/dL组、100～149 mg/dL组、150～199 mg/dL组及200～399 mg/dL组，分别观察TC/HDL-C百分位值与LDL-C百分位值和non-HDL-C百分位值之间的一致性，结果表明，当TG<100 mg/dL，不一致性主要表现为TC/HDL-CLDL-C或non-HDL-C相对应的百分比。对2组患者基线资料进行分析，发现TC/HDL-C比值与LDL-C或non-HDL-C水平不一致性高的人群在年龄上没有差异，但多为男性，且具有较低的HDL-C和较高的TG致动脉粥样硬化脂质表型，而不一致性低的人群的致动脉粥样硬化脂质表型不明显。有研究[24-26]表明，在胰岛素抵抗、低HDL-C水平、低LDL-C水平、高TC水平及服用他汀药物的人群中低密度脂蛋颗粒(LDL-P)或者载脂蛋白B(ApoB)这样的脂质颗粒与LDL-C存在明显的不一致性。因此，TC/HDL-C比值可能提供non-HDL-C和LDL-C额外的血脂颗粒及浓度信息，其作为致动脉粥样硬化标志物可能更适合临床。

ApoB、LDL-C和non-HDL-C被认为是ASCVD脂质相关标志物，它们反映了体内致动脉粥样硬化胆固醇颗粒的含量。尽管这些指标看似存在一定的联系，但它们所反映个体携带的致动脉粥样硬化胆固醇颗粒的大小和数量可能存在很大差异。相关研究[27-29]表明，通过磁共振(NMR)光谱测定的LDL-P等致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒浓度指标在预测MACE发生方面要优于LDL-C。这是由于LDL-P颗粒大小和密度具有异质性，特别是胰岛素抵抗患者，LDL-C并不能很好地代表相应的脂蛋白颗粒浓度。Mathews等[30]对148例一级或二级预防人群TC/HDL-C比值与LDL-P浓度相关性进行研究，结果表明，当TC/HDL-C<3时，与LDL-P浓度相关性最好(F=84.1,P<10-6)，其可以准确预测LDL-P浓度<1 000 nmol/L，而LDL-C水平与LDL-P浓度并未表现出较好的相关性(F=2.85，P=0.094)。既往研究[24-26]表明，含ApoB的脂蛋白在血管内滞留是导致胆固醇在内皮下聚集和动脉粥样硬化发生的根本原因，而non-HDL-C和LDL-C本质上都是胆固醇而不是颗粒，因此当体内细小、致密的脂蛋白较多时，non-HDL-C和LDL-C可能会低估循环中致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒的作用。

不一致性是一种相对新颖且独立的流行病学分析方法，可以更好地反映一种血脂指标与另一种血脂指标比值评估带来的增量风险预测[31-32]。相对于2018年AHA/ACC胆固醇管理指南[33]推荐的心血管疾病风险增加因素ApoB，TC/HDL-C更容易获取。Quispe等[34]研究共纳入14 403名入组时未诊断为冠状动脉粥样硬化型心脏病社区人群，对其进行随访，最终共发生冠状动脉粥样硬化型心脏病2 634例。结果表明，当LDL-C和non-HDL-C低于中位数水平时，与TC/HDL-C高于或等于中位数水平不一致性发生概率分别为26%和21%。经COX比例风险回归模型校正相关混杂因素后发现，这部分人群跟LDL-C、non-HDL-C与TC/HDL-C低于中位数水平相对一致人群相比，患冠心病风险分别增加24%和29%，对于糖尿病患者风险将更高，增加约48%和38%。有研究[35]团队纳入了9个临床试验共4 957名行血管内超声的冠心病患者，对TC/HDL-C与LDL-C、nonHDL-C及apoB水平不一致或相对一致患者的动脉粥样斑块体积变化百分率(PAV)和2年内MACE发生率进行了比较，发现当按照中位数水平进行分层时，TC/HDL-C与LDL-C、nonHDL-C及apoB水平不一致率分别为26%、20%和27%。当LDL-C、nonHDL-C及apoB水平均小于中位数时，TC/HDL-C大于等于中位数的患者与TC/HDL-C小于中位数的患者相比，PAV消退更慢，MACE发生率更高；当LDL-C、nonHDL-C及apoB水平均大于等于中位数时，TC/HDL-C小于中位数的患者与TC/HDL-C大于等于中位数的患者相比，PAV消退更慢，MACE发生更低。结果提示，在接受治疗的冠心病患者中，高TC/HDL-C往往预后不佳，斑块消退较慢。此外对于TC/HDL-C<2.5的患者，接受降脂治疗比未接受降脂治疗，斑块消退的更快。这表明进一步升级降脂治疗，达到极低LDL-C和TC/HDL-C水平，对TC/HDL-C与其他血脂指标不一致和相对一致患者预后都有效。 Nam等[9]前瞻性研究表明，对于男性，如果LDL-C偏高，但TC/HDL-C偏低，并不一定要过度降脂治疗，相反，如果LDL-C轻度升高，且TC/HDL-C偏高，则需要积极降脂治疗。对于女性，高TC/HDL-C且高LDL-C是积极降脂治疗的指针。TC/HDL-C比值为临床上耗时耗力的脂蛋白测量提供了新的替代方法。值得注意的是，加拿大胆固醇管理指南[36]已将TC/HDL-C比值作为二级预防指标。

3 总结与展望

目前TC/HDL-C比值在心血管中的研究主要集中于缺血性心脏病，且已被证明与ASCVD的发生、发展及预后密切相关。既往治疗和风险预测指南一直将重点放在降低致动脉粥样硬化脂质颗粒的胆固醇含量上，虽然这已大大改善了心血管疾病的发生、发展及患者预后，但导致ASCVD发生的巨大差异及残留的预后风险仍然无法解释。LDL-C无法完全反映体内脂蛋白颗粒大小和含量信息，可能是导致ASCVD患者残留预后风险的原因。TC/HDL-C比值在不增加任何费用的情况下可能提供了比LDL-C和non-HDL-C更多的体内脂蛋白颗粒大小和含量信息，尤其当TC/HDL-C比值与LDL-C和non-HDL-C水平不一致时，可能需要进一步通过降低TC/HDL-C比值来降低残留风险。

随着他汀药物的强化治疗及PCSK-9抑制剂的应用，未来关于LDL-C已达标但仍存在残余风险的现象会越来越常见，鉴于提高HDL-C治疗仍存在争议，进一步降低TC/HDL-C比值可能会带来一定的临床益处，但仍需进行更多的前瞻性研究。