脉冲振荡技术用于慢性阻塞性肺疾病患者诊疗及预后评估的价值

李宇祺 祖萍 梁斌苗

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种慢性气道炎症疾病，以持续存在的气流受限和咳嗽、咳痰、喘息等呼吸系统症状为特征。近年来，其发病率和死亡率逐年上升，造成了沉重的经济和社会负担[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)则是在COPD基础上，由于感染等多种因素诱发的气道炎症加重，患者出现临床症状的急性加重和气道阻力的急性升高，需要额外的治疗[2]。

目前，肺通气功能检查贯穿于COPD患者的诊断、分级及预后评估。依据GOLD指南，COPD患者气流受限程度分级的金标准为第一秒用力呼气容积(FEV1)[3]。同时，指南推荐AECOPD患者应在本次急性加重缓解出院后3个月内，进行一次肺功能检查[3]，以评估患者的恢复情况，制定后续的治疗计划。然而在实际临床应用中，传统的肺通气功能检查存在较多的弊端[4]，例如需要患者高度配合，测定结果可能不够准确；结果受患者努力影响大，可重复性较差；以流速指标反映气道阻力，结果同时受到患者呼吸肌力等的影响，不够准确等。

脉冲振荡技术(IOS)是一种测定呼吸系统阻力的新方法，自1996年起逐渐在临床上推广，用于评估哮喘、COPD等各类气道疾病的高危因素、严重程度和患者治疗反应等。IOS在哮喘患者中的应用已经较为成熟，已证实被动吸烟、儿童时期的支气管炎或慢性咳嗽病史、呼吸道疾病家族史均是IOS小气道指标持续异常，并进展为哮喘的高危因素[5]；使用IOS测得的小气道功能障碍(SAD)与夜间哮喘、难治性哮喘反复发作、致死性哮喘相关[6]。也有专家共识表明，评估哮喘的控制治疗情况，应考虑利用IOS测定患者小气道功能[7]。而在仅有咳嗽咳痰等呼吸系统症状，FEV1/FVC正常的人群中，相对于常规肺功能，IOS能够更加敏感的诊断SAD，与患者症状严重程度的相关性也更好[8-9]。

大量临床实践证明，相对于肺通气功能检查， IOS操作更加简便，患者容易配合，可重复性好，对气道阻力的测定更加准确[10-11]。目前，逐渐有临床研究使用IOS评估COPD患者的气流阻塞程度和治疗过程中气道阻力的改善，从而评估患者预后。本文旨在对IOS评估COPD患者疾病严重程度及预后的可行性进行综述，寻求临床上对传统肺通气功能检查的补充方法。

一、IOS测定呼吸系统阻力的基本原理

呼吸系统总阻抗(Zrs)可分为三个部分：黏性阻力，弹性阻力和惯性阻力。其中，黏性阻力来源于呼吸运动时气体流经大小气道和胸、肺组织相对位移的摩擦，但绝大部分来自于各级气道；弹性阻力主要分布在肺实质和扩张性强的细小支气管；惯性阻力主要存在于大气道和胸廓。

IOS检测呼吸阻力的原理是，通过外置的振荡发生器产生特定频率和振幅的压力振荡波，将其叠加于患者平静呼吸产生的呼吸波之上，一起进入气道和肺组织，将经气道和肺组织吸收并折射的振荡压力和流量信号进行采集后，利用频谱分析技术，计算获得Zrs，公式表达为Zrs=R+jX[12]。其中，R为阻抗，振荡频率为20Hz的阻抗(R20)主要反映中心气道黏性阻力大小，振荡频率为5Hz的阻抗(R5)反映所有气道黏性阻力大小；X为电抗，代表了气道和胸肺组织的弹性阻力和惯性阻力，振荡频率为5Hz的电抗(X5)主要反映肺组织和细小支气管的弹性阻力，电抗曲线下面积(AX)与弹性阻力和黏性阻力均有关。在某一特殊的振荡频率点，弹性阻力和惯性阻力相抵消，这一频率称为共振频率(Fres)，只反映黏性阻力。

此外，由于IOS不同于传统的肺功能气道阻力测定方法，做到了信号源与受试者分离，因此患者只需进行平静呼吸，无须特殊配合，理论上可重复性和准确性较好[13]。总体来说，在区分呼吸系统阻力性质及其产生位置上，IOS提供了比传统肺功能更详细的信息，是对通气功能的有效补充，可以全面评估COPD患者的呼吸功能[14]。

二、IOS与COPD患者疾病严重程度的关系

大量研究已经证实，IOS能区分COPD患者大小气道的阻力，与患者的其它通气功能指标、疾病分级、临床症状、问卷评分均有很好的相关性。

一项纳入了215例COPD患者的研究显示，将患者按照GOLD 1～4级分组，观察到反映外周气道阻力的IOS指标R5-R20，X5，AX，Fres在4组患者间均存在明显差异，与FEV1%，最大呼气中段流量(MMEF)以及残气容积/肺总量(RV/TLC)均有良好的相关性，而反映中心气道阻力的R20则没有表现出这样的趋势，表明COPD患者病情恶化时气道阻力的增加与外周气道关系更大，进而产生肺过度充气，RV/TLC增高[15]。Kolsum等人对94例COPD患者的横断面评价也得到了相似的结论，在FEV1%和气道阻力指标比气道传导率(sGaw)与IOS指标的相关性方面，二者均和X5、Fres的相关性最强[16]。

Crisafulli等人要求纳入研究的COPD患者同时进行IOS测定以及填写COPD评估测试(CAT)问卷，发现无论是整体问卷还是每一个小项，得分更高的人群IOS指标也更差，证明IOS指标与 COPD患者的临床症状、活动耐力以及睡眠、情绪等一般情况均有良好的相关性[17]。另一项对65例COPD患者的多因素回归分析同样发现，相较于FEV1%或高分辨CT的低密度衰减区域(LAA%)，R5-R20和X5与患者呼吸困难指数(mMRC)问卷和圣乔治呼吸问卷(SGQR)评分的关系更密切[18]。

以上研究均表明，IOS指标在评估COPD患者病情严重程度方面具备一定的价值，并且能够补充传统肺通气功能检查无法提供的信息。

三、IOS评估COPD患者对药物的反应

COPD病理生理机制为不完全可逆的气流受限，吸入支气管扩张剂可以在一定程度上降低患者气道阻力。对已经接受吸入糖皮质激素(ICS)/长效β2受体激动剂(LABA)治疗的COPD患者，加用长效胆碱能受体拮抗剂(LAMA)后，可以观察到R5-R20和Fres的明显改善，而R20的变化不明显[19]，Borrill等人的研究也证实了上述结果[20]。Williamson等人的一项双盲随机交叉试验纳入19名重度COPD患者，患者预先联合使用4周布地奈德/福莫特罗，然后使用噻托溴铵或安慰剂2周[21]。与安慰剂相比，首剂噻托溴铵作为三联疗法，可显著改善X5、AX和Fres。COPD患者气流阻塞的机制还包括气道分泌物增加，一项纳入24例COPD患者的前瞻性研究显示，与安慰剂相比，使用黏痰溶解剂能够降低患者气道阻力，R5和AX的改善均有统计学意义[22]。

以上研究同时表明，COPD患者用药后气道阻力的改善基本集中在小气道，位于小气道的胆碱能受体和β2受体在调节COPD支气管扩张反应方面比大气道更为重要。Roberta等人将小气道作为药物靶标，探究COPD患者吸入倍氯米松/福莫特罗超细制剂的疗效，在连续用药6周和12周时，患者的R5-R20和X5均有明显改善，且与CAT评分的改善相关[23]，证实超细雾化制剂可能是COPD患者吸入药物研发的新方向。

四、IOS与AECOPD患者预后的关系

目前，临床上常用的评估AECOPD患者预后的指标大致可分为问卷评分和肺功能检查参数两类。2022版GOLD指南推荐AECOPD患者应在出院后1个月及3个月填写CAT及mMRC量表以评估症状的改善情况，并在出院后3～4个月进行一次肺功能检查，通过FEV1%评估气道阻力[3]。也有临床研究证实在AECOPD患者的随访过程中，CAT及mMRC评分能较好地反映患者临床症状的好转，FEV1%等肺通气功能指标也有明确改善[24-25]。

除气道阻力增加外，肺过度充气也是AECOPD患者肺功能恶化的原因[2]，因此AECOPD患者的预后还与肺过度充气的改善情况有关。深吸气量/肺总量(IC/TLC)和RV/TLC能够反映肺过度充气，根据大型队列的长期随访研究，二者均与COPD患者的预后独立相关，IC/TLC或RV/TLC较高的患者，3年及5年生存率均较低[26-27]。

钟景良等人对59例住院治疗的AECOPD患者进行出院后8天及21天随访，观察到患者R5-R20，X5，Fres测值与出院前相比不断改善，且与CAT和mMRC评分的改善显著相关；计算相关系数，可发现其相关性优于FEV1%和LAA%[28]。另一项纳入80例轻中度AECOPD患者的研究也得到了类似的结果，并且观察到在整个随访过程中，利用IOS测定的气道阻力降低，IC/TLC增高，患者的气流阻塞程度和肺过度充气均得到改善[29]。Michela等人分析了AECOPD患者RV/TLC与IOS参数的关系，结果显示，R5-R20、Fres、X5均与RV/TLC呈线性相关，其中X5的相关性最好[30]，因此可推断X5等IOS参数可以用于评估AECOPD患者的预后。

综上所述，在AECOPD患者的出院后随访中，IOS能够检测到患者从急性加重期到稳定期气道阻力的降低，与目前已证实的AECOPD患者预后指标均有很好的相关性，可以辅助评估AECOPD患者病情的改善。

五、小结

目前在COPD患者中，已证实IOS参数与疾病分级和患者症状相关，也与MMEF等肺通气功能小气道指标相关。同时，IOS能够检测出患者使用支气管扩张剂前后气道阻力的差异，可以用于评估COPD患者的治疗反应。对于AECOPD患者，IOS能够分辨其相对稳定期COPD患者气道阻力的升高；在随访研究中也观察到IOS参数的改善，且与AECOPD患者症状的好转有关，证实IOS可以作为传统肺通气功能检查的有效补充。

但是目前，IOS用于AECOPD患者的研究还有大量空白。首先，需要纳入更多患者来计算IOS指标用于评估AECOPD患者预后的具体分级标准，量化IOS指标与AECOPD预后的关系。同时，需要进行更长时间的随访研究，探究IOS指标与AECOPD患者远期预后的关系。对于如何将IOS测定结果与患者后续治疗方案的调整联系起来，目前也没有统一的定论，这些均有待进一步的研究。