进展性纤维化性间质性肺疾病流行现状及危险因素的研究进展

牟相 赵明栋

间质性肺疾病(interstitial lung diseases, ILD)是一组主要累及肺间质及肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的异质性肺部疾病，其分类包括200多种亚型。纤维化性间质性肺疾病(fibrosing interstitial lung diseases, FILD)是肺部高分辨CT(high-resolution CT, HRCT)表现为纤维化的一大类间质性肺疾病的总称，以肺功能迅速下降、生活质量恶化和早期死亡为主要特点[1]。FILD中主要包括特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)、结缔组织病相关间质性肺疾病(connective tissue disease-associated ILD，CTD-ILD)、过敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis, HP)、非特异性间质性肺炎和分类不明的ILD等[2-3]。在FILD中，IPF是常见且目前被广泛研究的类型，它是一种原因不明的、持续进展的纤维化性疾病，中位生存期为3～5年[4]；近年来，临床医师及学者们发现，除IPF外，其它非IPF类型的FILD也可发展为进展性纤维化表型，出现类似于IPF的自然病程，这些患者在接受了激素和免疫抑制剂的治疗后，病情仍会持续进展，主要表现为肺功能、呼吸症状及胸部CT的进行性恶化，这类病人死亡率更高，生存周期更短。为了提高对此类疾病的认识，加强对此类疾病的管理，2018年Wells等[5]首次公开提出了进展性肺纤维化性间质性肺疾病(progressive fibrosing interstitial lung diseases，PF-ILD)这一概念，用来囊括这些存在类似临床疾病行为的非IPF的FILD。近年来，FILD的发病率有上升的趋势，这可能与人们对此疾病认识的提高、医学技术的发展以及人口老龄化等问题有关。PF-ILD致死率高，对人类的健康造成极大的威胁，因此，对其早期危险因素的识别尤为重要。本文就PF-ILD的流行病学及相关的危险因素进行综述。

一、PF-ILD的流行病学

尽管ILD分布广泛，但是目前除了IPF外，PF-ILD的流行病学资料很少，部分原因可能是其罕见性和诊断的复杂性[6]。加拿大一项报道纳入了2746名FILD患者，发现在随访的前24个月内，有50%(1376例)进展为PF-ILD，其中HP患者中58%发生进展，分类不明的ILD患者中51%发生进展，CTD-ILD患者中45%发生进展[7]。Gagliardi等[8]对359名非IPF的FILD患者的纤维化进展情况进行了评估，发现有19%(68例)发生了纤维化进展，其中36%的CTD-ILD患者发生进展，22%的HP患者发生进展，20%的分类不明的ILD患者发生进展。荷兰学者Wijsenbeek等[9]于2017年联合多个国家进行了一项网上调查，发现18%～32%的非IPF的FILD患者会发展成进展性纤维化表型，这些病人从确诊为ILD到发展为PF-ILD的时间为11～15个月，而被诊断为PF-ILD后则只有30～45个月的生存期。一项利用欧洲硬皮病数据库对826名系统性硬化相关间质性肺疾病(systemic sclerosis related interstitial lung disease, SSc-ILD)患者进行长期随访的研究[10]显示，在12个月期间，有23%～27%的患者出现纤维化进展。国内一项关于FILD预后因素的前瞻性队列研究[11]显示，经过为期1年的随访，在入组的58例患者中，有20.69%(12例)发生了进展性纤维化。从以上资料可以看出，PF-ILD发病率高，对人类健康构成严重威胁。这些研究所得出的发病率差别较大，可能是由于采纳的PF-ILD诊断标准不同、病例数量过少以及人种差异等所致。以上数据并不能代表整个PF-ILD的患病率，还需对PF-ILD的流行病学进行大数据分析。

二、PF-ILD的危险因素

1 年龄

PF-ILD多发生于年龄较大的人群，其发病率随着年龄的增加而增长，且患者年龄越大，生存率越低[12-13]。英国一项研究[14]纳入了398名SSc-ILD患者，对他们进行了长达15年的随访，在发生纤维化显著进展的多因素分析中发现，年龄大于55岁成为具有临床意义的显著预测因子。Sato等[15]对497名皮肌炎相关ILD患者的死亡预测因素进行了调查，结果显示，大部分患者的死亡原因都是由间质性肺疾病导致的急性呼吸衰竭，在死亡组中，53例年龄大于60岁(69.7%)；在存活组，167例年龄大于60岁(39.6%)，差异有统计学及意义(P<0.01)。说明年龄是病情发生急性进展的独立危险因素。

2 胃食管反流

胃食管反流(gastroesophageal reflux,GER)，是指胃内容物反流至上食管括约肌以上部位(包括口鼻腔、咽喉、气管、肺等)的现象，严重影响生活质量。以往研究证实，除消化道症状外，胃食管反流还能诱发一系列呼吸道症状，其机制与反流误吸直接造成的气道炎症，以及反流物长期刺激引起的神经源性炎症等导致的气道上皮损伤相关[16]。GER被认为是FILD发生和发展的危险因素，尤其是在IPF和SSC-ILD中，反复微吸入可导致肺炎，增加上皮细胞通透性，刺激纤维化增生，最终导致疾病进展，加重肺纤维化[17-19]。Lee[20]等的一项研究表明，IPF急性加重患者的支气管肺泡灌洗液样本中的胃蛋白酶浓度高于IPF稳定组(P=0.04)。另外一项研究[21]将242名IPF患者随机分成两组，一组接受抗酸治疗，另一组接受安慰剂治疗，30周后，发现接受抗酸治疗组FVC下降较安慰剂组慢(0.06L VS 0.12L，P=0.05)，且急性加重事件更少(0事件vs 9事件，P<0.01)。在一项前瞻性研究中，Marie等[22]评价了胃食管反流和肺功能之间的关系，并评估了胃食管反流对肺损伤的预测作用，结果显示，有严重胃食管反流的SSC患者的DLCO(平均68%)低于无胃食管反流的SSC患者(平均103.7%，P=0.04)，另外，HRCT显示，有严重胃食管反流的SSC患者的肺纤维化发生率(57.14%)显著高于无胃食管反流的SSC患者(18.18%，P=0.03)。

3 药物毒性与辐射

许多药物都与间质性肺疾病的发生发展有关，由药物导致的间质性肺疾病称为药物相关性间质性肺疾病(drug-induced interstitial lung diseases，DILD)，其主要累及肺泡壁，同时波及细支气管、肺泡腔、肺小血管的炎症和间质纤维化[23]。据报道，抗肿瘤药(博来霉素、奥沙利铂等)、抗微生物药(呋喃妥因、磺胺类等)、心血管药物(胺碘酮等)、免疫抑制剂(甲氨蝶呤等)及生物制剂等都可导致肺纤维化，从而使FILD患者疾病发生进展[23-24]。博来霉素是一种具有肺毒性的多肽类抗肿瘤药物，使用博来霉素治疗期间肺纤维化的发生率高达10%[24]，其致纤维化机制可能与其诱导DNA的断裂，产生自由基导致的氧化应激反应相关[25]，博来霉素也是目前最常用的诱导肺纤维化动物模型的药物；奥沙利铂的主要副作用是周围神经病变、全血细胞减少和胃肠道反应等，由其导致的肺损伤发生率低但致死率高，一篇关于奥沙利铂相关性肺损伤的Meta分析结果表明，奥沙利铂引起的肺损伤多发生第(7.5±4.5)个化疗周期，32例患者中有13例出现了纤维化病变，治疗后死亡率为40.6%[26]。在抗微生物药中，最常导致肺纤维化的是呋喃妥因、磺胺类等，由它们导致的急性肺毒性事件发生率较低，通常以慢性肺损害为特征，最常见的是不可逆的肺纤维化[24]。胺碘酮是一种广谱抗心律失常药，其主要副作用为肺纤维化，发生率约3.5%～11%，主要病理机制为阻碍磷脂在细胞内的转运，使磷脂在细胞内聚集，通过细胞毒性和免疫机制导致肺纤维化[27]。据报道，甲氨蝶呤及某些生物制剂，如英夫利昔单抗、利妥昔单抗等风湿系统疾病常用药的使用也有诱发及加重肺纤维化的风险[28]。一项研究表明，在服用甲氨蝶呤的类风湿关节炎患者中，DILD的发病率为0.43%[29]。另外，电离辐射也是肺纤维化进展的又一危险因素，据报道，胸部恶性肿瘤行放射治疗后，约30%的患者在放疗结束后会发生晚期放射性肺纤维化[30]。近年来，各种新型药物的应用，使得肺纤维化的发病率不断上升，促使纤维化患者病情发生进展，因此，对其早期识别并干预尤为重要。

4 感染

当前的研究显示，很多呼吸系统疾病的进展都与微生物感染有关，已有学者提出，感染也可能是FILD急性进展的潜在诱因。David[31]等进行的一项前瞻性研究，首次确认了肺内微生物群的变化与纤维化疾病进展之间的因果关系，证实了肺内高细菌含量有助于纤维化进展；他们将68名FILD患者按肺泡灌洗液中细菌含量的高低分为高细菌含量组和低细菌含量组，并对两组患者的病情进行了观察，结果发现高细菌含量组发生纤维化进展的风险显著高于低细菌含量组(HR=3.58，P=0.01)，他们还应用了无菌的纤维化小鼠模型来探索肺内微生物群变化与纤维化之间的时间先后关系，结果发现小鼠肺内微生物群失调早于肺损伤高峰，并在纤维化的建立过程中持续存在(P=0.04)。一项回顾性研究的数据显示[32]，在非IPF的FILD患者中，10%～30%的病情进展是由感染性原因引发的。Wang等[33]在一项关于类风湿性关节炎相关间质性肺疾病(RA-ILD)肺部纤维化进展机制的研究中，发现感染是导致RA患者纤维化进展的重要原因。另外也有报道称，FILD患者在接种了流感疫苗后出现了纤维化急性恶化，提示相关的感染可能会引起纤维化进展[34]。还有文献报道，肺部曲霉菌感染也可引起FILD病人纤维化进展[35]。Wootton等[36]的研究也提示了感染和纤维化之间的相关性，他们使用PCR技术对43名IPF急性加重患者的肺泡灌洗液进行了病毒核酸检测，结果显示19名患者存在病毒感染迹象，而在稳定的IPF组中并未检测到病毒。感染能引发和促进纤维化的发生，其作用的证据之一还体现在肺纤维化加重的季节性，冬季是肺部感染的高发期，而大多数患者的加重发生在冬季[37]。此外还发现，IPF患者在发生呼吸道感染后，其死亡率与急性进展时的死亡率相似，而尸检结果也显示，此类患者与IPF急性进展期间存在同样的弥漫性肺泡损伤，这表明IPF患者感染时有着和急性加重时相同的疾病进程，感染可能诱发了肺纤维化的进展[38-39]。可见，肺部细菌、病毒、真菌感染均可能是ILD患者发生进展的危险因素。对于感染在肺纤维化进展中的具体机制，还需要进一步的临床试验来证实。

三、展望

PF-ILD作为肺纤维化的一种进展性表型，其发病率较高，受多种因素影响，年龄、胃食管反流、药物毒性与辐射、感染等都有可能影响PF-ILD的发生发展，除此之外，是否存在其它危险因素，还有待进一步的观察和研究。PF-ILD患者死亡率高，生存周期短，严重危害人类健康，所以对其危险因素的识别尤为重要。早期危险因素的识别有助于改善患者的远期预后，对高危患者定期随访并进行相关干预，根据患者的风险特征进行个体化评估和分层，制定适合个体的诊疗方案，从而在一定程度上达到提高患者生存质量、延长生存周期的目的。