乙型肝炎相关肝纤维化发病机制研究进展

苏鹏飞

(天津市武清区人民医院药剂科，天津 301700)

肝脏是人体最大的代谢脏器，在人体代谢、解毒、造血等功能方面起着协调作用。肝脏的结构由肝细胞、肝窦、肝动脉、门静脉和中央静脉的独特排列组成，对其功能至关重要。肝细胞的长期损伤和纤维原性反应的持续激活可导致肝纤维化(LF)，如慢性酒精中毒或乙型肝炎病毒(HBV)感染。遗传因素在肝纤维化的发生及进展整个病生理过程中也起着重要作用。在我国，HBV感染十分常见，因而其感染所导致的肝损伤从而进一步引发的肝纤维化较为常见。

HBV感染所造成的乙型肝炎是临床上最常见的一类肝脏传染性疾病[1]。其特点为病程较长，HBV在人体内不断增殖造成对肝脏的持续性损伤，进而导致肝脏发生病生理学改变，包括肝细胞增生、肝纤维化、肝硬化，最终发展为肝细胞癌[2]。而感染HBV后出现的肝纤维化为肝脏形态学改变的早期，此期为可逆性改变，进行针对性治疗有望逆转肝硬化进展[3-4]。本综述对既往关于HBV感染后肝纤维化发病机制相关文献进行了复习，并总结报告如下。

1 HBV感染与肝纤维化

乙肝患者的病变严重程度与自身HBV含量水平有着密切关系[5]。文献报道指出乙肝肝纤维化发生以及病情进展中HBV含量水平并未升高，分析原因可能与人体自身免疫系统对HBV的清除作用有关，但是在免疫作用发挥过程中也可能免疫损伤正常肝细胞，引起肝纤维化[6]。部分研究指出HBV能够诱导免疫反应，通过免疫反应间接对肝细胞产生损害[7]。已有文献报道[8],乙肝患者体内HBV载量同患者肝纤维化水平可能存在一定的相关性。体内病毒含量越高，持续时间越长，肝纤维化程度越严重。其机制研究认为，HBV可直接或间接损害肝细胞，导致肝细胞再生活跃，再生与损伤交替进行，导致肝细胞排列及形态学发生改变，进而导致肝纤维化发生[9]。随着肝纤维化的进展和肝细胞损伤的加重，肝脏星状细胞分泌相关因子增加如HePG2,TGF-β，并明显增加了肝纤维化程度[10]。因此，大多数研究认为，乙型肝炎患者体内HBV载量是影响肝纤维化程度的重要因素，因此有效的抗病毒治疗是改善肝纤维化的重要方法[11]。总而言之，乙肝患者体内的HBV可直接或间接对肝纤维化产生促进作用[11]。

2 血清因子对肝纤维化的影响

人体内存较多的细胞因子，比如生长因子、炎性因子等，随着对乙肝肝纤维化研究的深入，越来越多的研究提示患者感染HBV后导致体内相关细胞因子在表达水平和表达时空上发生改变，这种改变与肝纤维化的发生有着密切的关系。

2.1白细胞介素：白细胞介素是一类细胞因子，包含了多种类型，典型的比如白细胞介素(IL)-10、IL-17、IL-23等。从免疫机制方面分析乙肝肝纤维化，人体在感染HBV后，可刺激机体出现免疫活化、诱导免疫系统产生相关的免疫因子[12]。既往研究[13]认为，免疫系统对HBV有一定的清除作用，免疫应答期间会释放炎性因子，典型的就是白细胞介素，这些炎性因子对肝脏也会产生一定的刺激作用。如IL-17为促炎性细胞因子，能够对体内炎性因子发挥激活与促进作用，间接通过其他炎症因子加速对肝脏的损害，引起肝细胞损伤和肝功能下降。有资料[14]研究后显示IL-10同乙肝患者体内HBV水平、肝功能指标存在正相关。不同研究从多角度表明白细胞介素在乙肝肝纤维化方面的作用，但是因为白细胞介素类型较多，需要进一步加大研究[15-16]。

2.2转化生长因子β1(TGF-β1):肝纤维化是一种受多种因素影响的肝损伤愈合反应；其形成与多种细胞因子和多种信号通路有关。转化生长因子β1(TGF-β1)是已知最强的纤维化细胞因子之一，几乎涉及肝纤维化的所有关键环节。β1/Smads信号通路是TGF-β1在促进纤维化中发挥作用的最经典途径，也是肝纤维化形成的最重要信号通路之一[17]。已有文献表明，TGF-β1刺激ECM的过量积累，并进一步促进HBV感染后肝纤维化的进展[18]。

2.3碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)：bFGF在乙肝肝纤维化病情进展方面也具有一定的作用[19]。人体内较多细胞的生长、细胞分化、细胞凋亡等都会受到bFGF的调节作用，细胞外基质会促进细胞外基质的合成，对肝纤维化的发生、进展产生促进作用[20-21]。有学者研究发现bFGF以及转化生长因子β与乙肝患者肝纤维化程度存在正相关，乙肝患者病情加重的情况下bFGF以及转化生长因子β水平也在不断提高[22]。

2.4干扰素-γ(IFN-γ)诱导蛋白-10(IP-10)：IP-10为一种10 kD的趋化CXC趋化因子，含有77个氨基酸。与其他CXC趋化因子不同，IP-10对中性粒细胞缺乏趋化活性，而似乎通过其受体靶向T淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞和单核细胞。IP-10可由多种细胞产生，包括肝细胞。在HBV感染中，据报道，肝脏中IP-10 mRNA的表达与肝活检样本中肝纤维化程度存在明显的相关性[23]。同时有研究表明，IP-10可能参与HBV感染后慢性肝炎的免疫反应[24]。在治疗结束后未达到SVR的患者中，抗病毒治疗前的IP-10基线水平较高，并与肝纤维化程度相关。尽管已经研证实了IP-10与SVR的相关性，但其与肝脏组织学改变的相关性仍存在部分争议，其在肝纤维化发生的分子机制中仍不十分清楚。

2.5血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)：不同慢性肝病在肝纤维化过程中肝星状细胞都具有一定的作用，相关研究[25]指出肝星状细胞的趋化作用同PDGF-BB有关。肝脏损伤并在刺激作用下会产生炎性反应，浸润炎性细胞会产生PDGF-BB，肝脏在损伤-修复反应介导下出现肝纤维化以及肝纤维化病情的加重。有学者[26]研究后发现慢性乙肝患者在病情加重、肝纤维进展的情况下，PDGF-BB水平不断升高，且PDGF-BB同肝功能存在相关性。

3 小结

总之，HBV感染后的肝纤维化发病机制复杂，目前并未完全明晰，其中HBV病毒载量与肝纤维化程度存在明显的相关性。有效的抗HBV治疗是改善肝纤维化的重要前提和有效治疗方法。血清相关因子包括白细胞介素、转化生长因子、干扰素诱导蛋白等诸多细胞因子在HBV感染后肝纤维化的发生发展中发挥重要的促进或抑制作用[27]。因此，应进一步加强HBV感染后肝纤维化的基础与临床研究，明确其分子机制，为肝纤维化的治疗提供更为充分的基础和依据。